MEKANISME KERJA DEFERASIROX

MEKANISME KERJA DEFERASIROX

PENDAHULUAN

Kelebihan besi paling banyak menyebabkan mortalitas dan morbiditas. Pengendapan besi terjadi di organ –organ penting terutama jantung, hati, dan kelenjar endokrin  menyebabkan kerusakan jaringan dan pada akhirnya terjadi disfungsi dan kegagalan organ. Manusia tidak memiliki mekanisme untuk mengekspresi kelebihan besi sehingga diperlukan suatu terapi kelasi. Kelasi besi adalah suatu chelating agent yang dapat mengikat zat besi berlebih dalam tubuh agar dapat dikeluarkan dari tubuh. Terapi sebaiknya dimulai segera mungkin saat timbunan besi cukup untuk dapat menimbulkan kerusakan jaringan yaitu setelah pemberian 10-20 kali pemberian transfusi atau kadar feritin meningkat diatas 1000 mikrogram per liter.1,2

Besi merupakan logam yang penting untuk sintesis hemoglobin, reaksi oksidasi reduksi dan proliferasi sel, sedangkan kelebihan besi akan menyebabkan disfungsi organ lewat produksi spesies oksigen reaktif. Jumlah kadar besi di dalam tubuh berkisar antara 3-4 g, dua pertiga berada di dalam sel darah merah dan didaur ulang dengan penghancuran eritrosit; sisanya disimpan dalam bentuk ferritin/hemosiderin, sementara hanya 1-2 mg besi yang diserap lewat traktus gastrointestinal dan beredar di dalam darah. Metabolisme besi tubuh merupakan suatu sistem setengah tertutup, dan secara kritikal diregulasi oleh beberapa faktor termasuk hepcidin. Dalam peredaran darah, besi biasanya terikat pada transferrin dan kebanyakan besi terikat transferrin digunakan oleh sumsum tulang untuk eritropoiesis. Oleh karena tidak adanya mekanisme aktif di dalam tubuh untuk mengekskresikan besi, suatu akumulasi progresif besi tubuh akan mudah terjadi sebagai akibat dari transfusi berkepanjangan pada pasien dengan thalassemia. 3

Sejak dulu dikenal deferoxamin (desferal) merupakan referensi standar terapi kelasi besi pada pasien-pasien thalasemia, namun pada beberapa penelitian didapatkan hasil tingkat kepatuhan yang rendah pada penggunaan obat tersebut. Saat ini telah dikembangkan terapi kelasi yang terbaru dengan sediaan oral, yaitu deferasirox ( nama dagang: Exjade). Diharapkan dengan terapi kelasi sediaan oral tersebut, tingkat kepatuhan penderita dalam mengkonsumsi obat akan lebih baik dan dapat menurunkan efek morbiditas dan mortalitas akibat kelebihan besi pada penderita thalasemia. Makalah ini akan membahas tentang deferasirox (Exjade) sebagai terapi kelasi besi. 3

Deferasirox

Deferasirox merupakan golongan tridentat iron. 2 molekul deferasirox mengikat 1 molekul besi. Deferasirox mengandung bahan inaktif seperti lactose monohydrate, crospovidon, povidone (K30), sodium lauryl sulfate, microcrystalline cellulose, silicon diokside dan magnesium stearate. deferasirox adalah pengikat besi aktif yang diminum secara oral yang terdiri atas lebih dari 700 komponen. Komponen ICL 670 merupakan hasil penggabungan antara program pengembangan kimia modern dengan teknik pengembangan kimia tradisional. 3

Mekanisme kerja derasirox

Deferasirox memiliki afinitas dan spesifitas yang sangat tinggi terhadap Fe3+. Molekul aktif deferasirox sangat lipofilik dan memiliki berat molekul relatif lebih kecil dibanding dengan deferoxamine sesuai dengan kemampuannya untuk memasuki sel dan membuang besi. Bersamaan dengan keberadaannya yang cukup lama dalam plasma sehingga memiliki potensi untuk memaksimalkan efek kelasi terhadap besi simpanan dengan kadar relative kecil, mudah dijangkau, dan memaksimalkan klirens dari simpanan  besi serta meminimal penyimpanan besi yang tidak terkontrol.4

Besi yang berlebihan terdapat dalam 2 bentuk yaitu LPI (labile plasma iron) dan LCI (labile cell iron). LPI terdapat dalam sirkulasi, yaitu Fe yang tidak terikat oleh transferin, sedangkan LCI merupakan Fe intraseluler yang tidak terikat dengan feritin maupun hemosiderin. Deferasirox bekerja mengikat LPI maupun LCI karena sifatnya yang hidrofilik sehingga mampu menembus intrasel. Sebanyak 90% deferasirox dikeluarkan melalui feses4.

Eritropoiesis yang berlebihan, anemia penyakit kronik, dan hipoksia akan meningkatkan absorpsi besi di usus. Ketika serum transferin meningkat sampai 70% maka feritin akan rusak dan menyebabkan hemosiderin meningkat serta free iron species akan ditemukan dalam plasma yang akan meningkatkan reactive oxygen species yang akan menyebabkan kerusakan jaringan, disfungsi organ, dan kematian. Deferasirox bekerja pada cytosolic ferritin iron. Mengikat besi dan mengeluarkan di urin 

Gambar 1. Pengikatan free iron species dengan kelasi besi.
Gambar 2. Mekanisme kerja kelasi besi dalam mencegah ROI dan ROS
Gambar 3. Mekanisme kerja kelasi besi melalui kompartemen subselular yang berbeda

Satu dosis deferasirox oral lebih poten dibanding satu dosis non kontinyu subkutan desferoxamin dan 10 kali lebih poten dibanding satu dosis oral  deferipron.5

Potensial dan kemampuan spesifik deferasirox untuk memobilisasi jaringan besi dan untuk meningkatkan eksresinya telah ditunjukkan dalam beberapa studi terhadap hewan. Pemberian dosis tunggal dan ganda besi pada tikus dan marmut percobaan meningkatkan ekskresi besi terutama pada feces. Pemberian deferasirox dalam waktu lama yaitu pada tikus selama 12 minggu dan marmut selama 39 minggu menunjukkan penurunan signifikan kadar besi dalam hati. Hal ini menunjukkan bahwa tempat penyimpanan utama besi dalam tubuh adalah merupakan organ target dari deferasirox. 2,6

RINGKASAN

Deferasirox memiliki molekul yang relatif lebih kecil dan bersifat lipofilik sehingga selain mengikat labile plasma iron (LPI) yatu Fe yang tidalk terikat pada transferin, juga mampu menembus intraseluler yang mampu mengikat labile cell iron (LCI), yaitu Fe yang tidak terikat pada feritin maupun hemosiderin. LPI dan LCI akan membentuk ROI dan ROS yang akhirnya menyebabkan kematian sel, sehingga dengan pengikatan LPI dan LCI oleh deferasirox maka ROI dan ROS dapat dicegah. Namun jika sudah terbentuk ROI dan ROS deferasirox tidak berfungsi lagi. Sebanyak 90% deferasirox dikeluarkan melalui feses.

 DAFTAR PUSTAKA

  1. Kohgo,Y.et al. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. 2008, International Journal of Hematology, Vol. 88, pp. 7-15
  2. Spesific iron chelator determine the route of ferritin degradation. Blood. 2009:4546-51.
  3. Taher A, Capellini. 2007.Update on the Use of Deferasirox in the Management of Iron Overloaded. Therapeutics and Clinical Risk Management.
  4. Cabanthick ZI. Nontransferin bound iron and labile plasma iron in relation to iron toxicity. Institute of Life Science.San Fransisco. 2014.
  5. Rahmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood. 2010:3479-86
  6. Debaun, MR. Vichinsky Elliot, Hemoglobinopathy, Thalassemia. Nelson Textbook of Pediatrics, 18 th edition, 2007.

OLEH :

dr.Mahirina Marjani, SpA, Dr.dr.Nadirah Rasyid Ridha,M.Kes,Sp.A(K), Prof.Dr.dr.H.Dasril Daud,Sp.A(K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

You cannot copy content of this page