PENGGUNAAN SIKLOFOSFAMID PADA ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN

PENGGUNAAN SIKLOFOSFAMID  PADA ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN

PENDAHULUAN

Anemia hemolitik autoimun adalah anemia yang timbul karena terbentuknya autoantibodi terhadap eritrosit  sehingga menimbulkan destruksi /hemolisis  eritrosit.1,2,3

Klasifikasi anemia hemolitik autoimun berdasarkan sifat reaksi antibodi dibagi dalam 2 golongan, yaitu anemia hemolitik tipe hangat (warm AIHA) dan anemia hemolitik tipe dingin (cold  AIHA).1,2,3

Insiden anemia hemolitik autoimun pada anak relatif  jarang, yaitu sekitar 1/ 80.000 anak pada populasi umum. Frekuensi anemia hemolitik autoimun tipe hangat lebih sering, yaitu sekitar 50-70% dari semua anemia hemolitik autoimun.1

Penyebab anemia hemolitik autoimun sebagian besar adalah idiopatik. Penyebab lainnya adalah sekunder dari penyakit limfoploriferatif (Limfoma non-Hodgkin’s, leukemia limfositik kronik), penyakit autoimun (sistemik lupus eritematosus), dan penyakit infeksi.1,2,3

Gejala klinis anemia hemolitik autoimun berupa pucat, ikterus, dan hepatosplenomegali. Jika terjadi anemia berat, maka akan ditemukan sesak nafas, takikardi, dan gangguan kesadaran.1

Diagnosis anemia hemolitik autoimun adalah dengan ditemukannya bukti hemolisis (kerusakan eritrosit, peningkatan katabolisme hemoglobin, peningkatan aktivitas eritropoiesis)  dan bukti adanya autoantibodi terhadap eritrosit (uji Coomb’s  positif). 1,4,5

Karena merupakan kasus jarang, maka penatalaksanaan anemia hemolitik autoimun cukup menantang, terutama disebabkan  tidak adanya  panduan konsensus berdasarkan bukti dan keterbatasan penelitian uji klinis untuk menentukan terapi standar. Saat ini, terapi lini pertama adalah kortikosteroid. Alternatif terapi lini kedua adalah pemberian imunosupresif kuat (sikofosfamid, siklosporin A, azathioprine, mycophenolate mofetil), immunoglobulin. Terapi lini ketiga adalah  splenektomi.6,7

Makalah ini akan melaporkan suatu kasus anemia hemolitik autoimun pada anak dengan penatalaksanaan menggunakan metilprednisolon dosis tinggi, tetapi tidak memperlihatkan perbaikan. Pengobatan kemudian diganti dengan siklofosfasfamid dosis tinggi dan memperlihatkan perbaikan dengan meningkatnya kadar hemoglobin.

LAPORAN KASUS

AP, anak perempuan, umur 10 tahun 5 bulan masuk RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo pada tanggal 18 September 2013 dengan diagnosis kerja anemia hemolitik dan gizi kurang.

Anamnesis

Pucat diperhatikan sejak 5 hari sebelum masuk rumah sakit. Tidak ada  demam. Tidak ada batuk. Tidak ada muntah. Tidak ada nyeri perut. Ada lemah, lelah, dan jantung berdebar-debar.  Anak malas makan dan minum. BAB = biasa, warna kuning, BAK = kesan lancar, warna seperti teh pekat Riwayat sering-sering demam tidak ada, riwayat perdarahan spontan tidak ada, riwayat konsumsi obat-obatan sebelumnya tidak ada, riwayat berkunjung ke daerah endemis malaria tidak ada, riwayat transfusi darah sebelumnya tidak ada, riwayat penyakit keganasan dalam keluarga tidak ada,  riwayat dirawat di RSU Haji selama 1 hari dan direncanakan untuk dilakukan transfusi darah, tetapi batal diberikan karena hasil inkompatibilitas kemudian pasien dirujuk ke RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo.

Pemeriksaan Fisik

Anak tampak sakit berat, gizi kurang (BB 24 kg, PB 134 cm), sadar GCS 15 (E4M6V5). Tekanan darah 100/60 mmHg; nadi 124 x/menit, regular, berisi; pernafasan 32 x/menit, suhu 37,10 Celcius, status pubertas A1M1P1. Ada pucat, ada ikterus. Tidak ada pembesaran kelenjar limfe. Pemeriksaan inspeksi dinding dada dalam batas normal. Pemeriksaan auskultasi dada tidak ada ronki maupun wheezing, bunyi jantung I/II murni regular, tidak ada bising jantung. Pemeriksaan abdominal hepar dan lien tidak teraba. Tidak ada manifestasi perdarahan baik spontan, maupun provokasi.

Pemeriksaan Laboratorium

Darah rutin (18/9/2013):

Hb 3,4 g/dL, hematokrit 7,1%, leukosit 7100/mm3, trombosit 183.000/mm3, eritrosit 0,6 juta/mm3. MCV 118,3 fL, MCH 56,7 pg, MCHC 47,9 gr/dL. Hitung jenis: netrofil 89,5%, eosinofil 0,1%, basofil 0,1%, monosit 1,1%, limfosit 9,2%.

Retikulosit     : 19,7 %

Apusan darah tepi (18/9/2013):

Eritrosit           : normositik normokrom, anisopoikilositosis, ovalosit (+), sel fragmen (+), stomatosit (+), sel target (+), polikromasia (+), benda inklusi (-), normoblast (+)

Leukosit         : jumlah cukup, PMN>limfosit, granulasi toksik (+), hipersegmentasi (+), sel muda (-)

Trombosit       : jumlah cukup, morfologi normal

Kesan            : anemia normositik normokrom dengan tanda-tanda hemolitik disertai leukosit tanda infeksi

Saran             : bilirubin I/II, Coomb’s test

Urin rutin (18/9/2013)

Warna kuning, pH 7, Bj 1,005, protein (-), glukosa (-), biliribin (-), urobilinogen (++), blood  (-), sedimen eritrosit 1-2, sedimen leukosit 0-1.

Kimia darah  :

Bilirubin total : 2,7 mg/dL; bilirubin direk 0,4 mg/d; bilirubin indirek 2,3 mg/dL; albumin 4,1 gr/dL; SGOT 31 U/L; SGPT 15 U/L

DDR   : negatif

Coomb’s test : positif

DIAGNOSIS DEFINITIF

  • Anemia hemolitik autoimun
  • Gizi kurang

PENATALAKSANAAN

Asuhan Medik

  • Oksigen via nasal kanul 2 Liter/menit
  • IVFD dextrose 5% 20 tetes/menit
  • Metilprednisolon 20 mg/kgbb/hari

Asuhan gizi

  • Makanan biasa : energi 1440 kkal, protein 54 gram.

Pengamatan lanjut hari ke :

3 :   KU : lemah, tanda vital T= 90/60 mmHg, N= 124x/menti, P= 38x/ menit, S = 37,10 Celcius. Tidak ada demam, batuk, maupun sesak. Masih ada lemah, lelah, dan jantung berdebar-debar. Masih ada pucat, masih ada ikterus, tidak ada pembesaran organ.

Asuhan medik : Oksigen nasal kanul 2 Liter/menit, IVFD dextrose 5% 20 tetes/menit, dosis metilprednisolon dinaikkan menjadi 30 mg/kgBB/hr = 360 mg/intravena

Asuhan nutrisi : Makanan biasa  energi 1440 kkal, protein 54 gram.

Laboratorium :

darah rutin : WBC 7200; Hb 2,5 gr/dL; RBC 0,46 juta/ uL; HCT 5,6%, PLT 172.000; MCV 121,7 fl; MCH 47,8 pg; MCHC 39,3 g/ dL, neut 55,9%, Limfosit 35,3%, mono 6,7%, eos 0,3%, basofil 1,8%

Coomb’s test : positif 2, dari hasil cross matching menunjukkan adanya inkompatibilitas mayor dan minor (+2) dan ditemukannya IgG pada DAT.

6 : KU : lemah, tanda vital T= 100/70 mmHg, N= 116x/menti, P= 28x/ menit, S = 36,80 Celcius. Masih ada pucat dan ikterus, tidak ada pembesaran organ.

Asuhan medik : Terapi supportif dilanjutkan, methilprednisolon diganti dengan siklofosfamid 100-200 mg/m2/hr = 175 mg/intravena

Asuhan nutrisi : Makanan biasa energi 1440 kkal, protein 54 gram.

Darah rutin : WBC 11.090; Hb 2,5 gr/dL; RBC 0,48 juta/ uL; HCT 6,4%, PLT 170.000; MCV 133,3 fl; MCH 52,1 pg; MCHC 39,1 g/ dL, neut 63%, limfosit 28,1%, monosit 8,0%, eos 0,5%, basofil 0,4%.

Coomb’s test : positif 2, masih terdapat inkompatibilitas mayor dan minor (+2).

9: KU : lemah, tanda vital T= 100/70 mmHg, N= 116x/menti, P= 28x/ menit, S = 36,80 Celcius. Masih ada pucat dan ikterus, tidak ada pembesaran organ.

Asuhan medik : Terapi suportif dilanjutkan, siklofosfamid dilanjutkan 100-200 mg/m2hr = 175 mg/intravena

Asuhan nutrisi : Makanan biasa energi 1440 kkal, protein 54 gram.

Darah rutin : WBC 7500; Hb 3,6 gr/dL; RBC 0,48 juta/ uL; HCT 6,4%, PLT 167.000; MCV 147,8 fl; MCH 39,1 pg; MCHC 26,5 g/ dL, neut 67%, limfosit 22,7%, monosit 7,0%, eos 2,0%, basofil 0,4%

Coomb’s test : positif 2, masih terdapat inkompatibilitas mayor dan minor (+2).

12 : KU : lemah, tanda vital T= 100/70 mmHg, N= 106x/menti, P= 24x/ menit, S = 36,80 Celcius. Masih ada pucat , tidak ada ikterus, tidak ada pembesaran organ.

Asuhan medik : Siklofosfamid dihentikan setelah 6 hari pemberian, kemudian dilanjutkan dengan metilprednisolon oral 1 mg/kgBB/hr = 24 mg =  2-2-2/oral (tablet 4 mg)

Asuhan nutrisi : Makanan biasa energi 1440 kkal, protein 54 gram.

Darah rutin : WBC 4900; Hb 4,0 gr/dL; RBC 0,48 juta/ uL; HCT 11,8 %, PLT 150.000; MCV 120 fl; MCH 40,5 pg; MCHC 33,8 g/ dL, neut 66,8%, limfosit 21,1%, monosit 8,7%, eos 2,9%, basofil 0,5%

Retikulosit : 3,1%

15 : KU : lemah, tanda vital T= 100/70 mmHg, N= 96x/menit, P= 20x/ menit, S = 36,50 Celcius. Tidak ada pucat dan ikterus.

Asuhan medik : Metilprednisolon tablet 2-1-1/oral (tapering off)

Asuhan nutrisi : Makanan biasa energi 1440 kkal, protein 54 gram.

Darah rutin : WBC 8200; Hb 9,5 gr/dL; RBC 4,03 juta/ uL; HCT 29,2%, PLT 297.000; MCV 72 fl; MCH 23,5 pg; MCHC 32,4 g/ dL, neut 39,7%, limfosit 50,3%, monosit 7,7%, eos 1,2%, basofil 1,1%

Pasien dibolehkan pulang, dan dianjurkan untuk kontrol di poli anak.

DISKUSI

Anemia hemolitik autoimun pada anak-anak dihubungkan dengan beberapa penyakit seperti : sindrom imunodefisiensi, keganasan, dan penyakit autoimun sistemik.1 Kadang-kadang tidak dapat terdeteksi adanya penyakit yang mendasari seperti dalam kasus ini.

Autoimmun adalah suatu keadaan dimana sistem imun seseorang berespon terhadap diri sendiri (self response) yang mengakibatkan tejadinya penyakit. Untuk memahami patogenesis terjadinya respon autoimun perlu pemahaman tentang mekanisme terjadinya toleransi sistem imun terhadap diri sendiri. Kegagalan toleransi oleh karena adanya induksi dari antigen asing akan mengakibatkan terjadinya auutoimun. Sel B atau T tidak berespons terhadap antigen “self” disebut tolerance (normal), tetapi B atau T Cell Tolerance dimaksudkan juga jika tidak berespon  terhadap antigen asing (abnormal). Untuk pembicaraan autoimun maka toleransi yang dimaksud adalah toleransi terhadap diri sendiri (self tolerance). Sel B atau sel T yang reseptornya sesuai dengan self antigen seharusnya tidak berkembang sehingga tidak ada respon imun terhadap self antigen, tetapi oleh karena suatu sebab sel T atau sel B tersebut aktif berespon terhadap self antigen maka terjadilah penyakit autoimun.8,9,10

Perusakan sel-sel eritrosit yang diperantarai antibodi terjadi melalui aktifasi sistem komplemen, aktifasi mekanisme seluler, atau kombinasi keduanya. Secara keseluruhan aktifasi sistem komplemen akan menyebabkan hancurnya membran sel eritrosit dan terjadilah hemolisis intravaskuler. IgM disebut sebagai agglutinin tipe dingin, sebab antibodi ini berikatan dengan antigen polisakarida pada permukaan sel darah merah pada suhu di bawah suhu tubuh. 2,3,4

Figure 1. Pathomechanisms of intravascular and extravascular hemolysis

Antibodi IgG disebut sebagai agglutinin tipe hangat karena bereaksi dengan antigen permukaan sel eritrosit pada suhu tubuh normal. Jika sel darah lisis disintesis dengan IgG yang tidak berikatan dengan komponen komplemen namun tidak terjadi aktifasi komplemen lebih lanjut, maka sel darah merah tersebut akan dihancurkan oleh sel-sel retikuloendotelial. Proses perusakan eritrosit ini terutama diperantarai oleh IgG-FcR akan menyebabkan fagositosis. Hal ini menyebabkan hemolisis ekstravaskuler. 2,3,4

Diagnosis anemia hemolitik autoimun pada kasus ini berdasarkan pada anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Pada anamnesis didapatkan adanya pucat yang diperhatikan sejak 5 hari sebelum masuk rumah sakit. Pada pemeriksaan fisik didapatkan pucat dan ikterus. Pada pemeriksaan penunjang didapatkan anemia dengan kadar hemoglobin 3,6 mg/dL, retikulositosis 19,7%, peningkatan biliribun indirek 2,3 gr/dL , adanya normoblast pada apusan darah tepi, adanya urobilinogenuria, dan Coomb’s tes  positif. Pada kasus ini digolongkan dalam anemia hemolitik autoimun tipe hangat sebab hemolisis terjadi pada suhu tubuh > 37o Celcius, bukti-bukti hemolisis ekstravaskuler, dan adanya antibodi IgG pada pemeriksaan cross matching. Selain itu, didapatkan proses alloimun pada kasus ini, sebab didapatkan hasil inkompatibilitas mayor dan minor  pada pemeriksaan cross matching.

Terapi imunosupresif dengan kortikosteroid adalah terapi lini pertama dari AIHA tipe hangat. Respon yang terlihat pada sekitar 80% kasus.7 Penelitian yang dilakukan oleh Naithani dkk pada tahun 2007 dan Nazan dkk pada tahun 2010 bahwa terapi kortikosteroid efektif untuk terapi anemia hemolitik autoimun.7,11(Level III, rekomendasi A). Penelitian oleh Gurgey tahun 1999 bahwa terapi kortikosteroid efektif pada kasus akut, sedangkan pada kasus kronik responnya bervariasi.12(Level III, rekomendasi C). Penelitian oleh Yetgin dkk pada tahun 2007 bahwa kortikosteroid dosis tinggi lebih efektif dibandingkan dengan dosis konvensional pada penyakit gangguan hematologi.13(Level I, rekomendasi A). Penelitian oleh Gehrs pada tahun 2002 bahwa respon terhadap terapi steroid biasanya akan terlihat dalam 1 minggu pengobatan.14

Kortikosteroid diyakini menghambat Fc reseptor untuk berikatan dengan IgG sehingga fagositosis oleh makrofag pada hemolisis ekstravaskuler dapat dihambat,15sedangkan siklofosfamid adalah agen imunosupresif  yang menekan produksi autoantibodi pada limfosit B dan limfosit T.16Sehingga efek kerja siklofosfamid lebih kuat dibandingkan metilprednisolon karena langsung menekan produksi autoantibodi.

Pada kasus ini, setelah pemberian metilprednisolon dosis tinggi selam 6 hari, pasien tidak memberikan respon terhadap steroid. Terlihat dengan penurunan kadar hemoglobin pada pemantauan menjadi 2,5 gr/dl. Hal ini berarti proses hemolisis masih terus berlanjut. Sehingga pada kasus ini  terapi steroid diganti dengan siklofosfamid.

Laporan kasus oleh Panceri dkk pada tahun 1992, bahwa anemia hemolitik autoimun memberikan respon yang baik terhadap siklofosfamid setelah tidak berespon terhadap steroid.16(Level III, rekomendasi C) sedangkan Ettore dkk melaporkan respon terapi yang baik setelah pemberian kombinasi steroid dan siklofosfamid selama 10 hari.17 (Level III, rekomendasi C). Laporan oleh Ahmad dkk pada tahun 2013 bahwa siklofosfamid baik digunakan untuk anemia hemolitik autoimun yang refrakter. Pada penelitiannya memperlihatkan peningkatan kadar hemoglobin yang signifikan setelah terapi siklofosfamid. (Level III, rekomendasi C).6 Penelitian oleh Moyo dkk tahun 2002 bahwa pada 9 pasien yang mengalami anemia hemolitik autoimun yang tidak responsif terhadap pengobatan kortikosteroid dan pengobatan lain diberikan siklofosfamid selama 4 hari, dan terlihat bahwa 6 pasien mengalami remisi komplit tanpa pemberian transfusi darah. (Level III, rekomendasi C).18

Pada kasus ini, setelah pemberian siklofosfamid selama 6 hari , terlihat peningkatan kadar hemoglobin pasien tanpa dilakukan transfusi darah. Berikut ini adalah grafik yang memperlihatkan peningkatan kadar hemoglobin pada kasus kami, setelah pemberian siklofosfamid selam enam hari.

Grafik 1. Peningkatan kadar hemoglobin setelah pemberian siklofosfamid

Setelah pemberian siklofosfamid terlihat penurunan kadar retikulosit dari 19,7% menjadi 3,1% yang berarti bahwa proses hemolisis mulai berkurang. Berikut ini adalah grafik yang memperlihatkan penurunan kadar retikulosit pada kasus kami setelah pemberian siklofosfamid selama enam hari.

Grafik 2. Penurunan kadar retikulosit setelah pemberian siklofosfamid

Pada beberapa laporan kasus melaporkan peningkatan kadar hemoglobin setelah pemberian siklosporin A. Berbeda dengan siklofosfamid, siklosporin A hanya menekan produksi autoantibodi oleh limfosit T sehingga pada kasus ini terapi lini kedua yang dipilih adalah siklofosfamid. Ada juga yang melaporkan keberhasilan penanganan anemia hemolitik autoimun dengan menggunakan immunoglobulin sebagai terapi lini kedua. Imunoglobulin berfungsi dalam blokade fagositosis oleh makrofag sebab imunoglobulin berikatan dengan reseptor pada makrofag sehingga tidak dapat berikatan dengan IgG.15

Pada kasus ini diberikan terapi steroid dosis konvensional untuk mencapai remisi komplit dan mencegah relaps. Penelitian oleh Nathalie dkk pada tahun 2011 bahwa remisi komplit kebanyakan  terjadi pada bulan pertama terapi. Pasien yang mengalami anemia hemolitik autoimun refrakter memerlukan terapi sekitar 1 sampai 7 tahun. Setelah dilakukan analisis multivariat didapatkan bahwa hanya IgG/IgG+C3d DAT yang signifikan berhubungan dengan remisi komplit dengan Hazard ratio 0,43; 95% CI 0,21-0,68, p=0,01.12(Level III, rekomendasi C). Laporan oleh Moyo dkk tahun 2002 bahwa pada 6 pasien yang mengalami remisi komplit setelah pemberian siklofosfamid tidak ada yang mengalami relaps dengan median pemantauan 15 bulan (rentangan 4 bulan-29 bulan).18

Beberapa laporan kasus anemia hemolitik autoimun yang unresponsif terhadap steroid dan terapi lini kedua melaporkan tindakan splenektomi. Splenektomi berperan dalam blokade tempat penghancuran dari eritrosit dan  menekan produksi limfosit B, sebab limpa adalah organ limfoid.7 Pada kasus ini tindakan spenektomi tidak dipertimbangkan sebab dengan terapi lini kedua telah terlihat perbaikan klinis dan laboratorium.

Prognosis kasus ini adalah dubia, karena telah terjadi peningkatan kadar hemoglobin, meskipun belum mencapai nilai normal. Diperlukan pemantauan dan kepatuhan minum obat agar terjadi remisi komplit.

RINGKASAN

Telah dilaporkan suatu kasus anemia hemolitik autoimun pada anak perempuan 10 tahun 5 bulan. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang. Terapi pada kasus ini adalah kortikosteroid dosis tinggi, tetapi tidak terlihat perbaikan sehingga diganti dengan siklofosfamid dosis tinggi. Perbaikan terlihat dengan meningkatnya kadar hemoglobin tanpa transfusi darah.

DAFTAR PUSTAKA

  1. Aljedai A. Immune Haemolytic Anaemia. 2010. Available at http/www.emedicine.com.
  2. Anonim. Autoimmune Hemolytic Anemia. Available at http//www. Wikipedia.com
  3. Ware RE. Autoimmune Hemolytic Anemia in Children. http // www. pathology thread.com
  4. Dhaliwal G. Hemolytic Anemia. San Francisco Veterans Affairs Medical Center/University of California–San Francisco School of Medicine, San Francisco, California Am Fam Physician.2004 Jun 1;69(11):2599-2607.
  5. Shoenfield, Y. Diagnostic Criteria in Autoimmune Disease. Humana Press. 2008.
  6. Ahmad F, Mustofa S. Pulse Cyclophosphamide Therapy in Refractory Warm Autoimmune Hemolytic Anemia: A New Perspective. Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion. 2013.
  7. Nazan S, Suar C, Emine Z, Sema A. Management of Autoimmune Hemolytic Anemia in Children and Adolescent : A single Centre Experience. Turk J Hematology 2011; 28 : 198-205.
  8. John Clancy, JR : Basic concepts in Immunology. A student’s survival guide. (Mc.Graw-Hill International editors, 2000).
  9. Karnen G. Baratawidjaja: Immunlogi Dasar, Ed VI, Balai Penerbit Fak Kedokteran UI, 2004.
  10. Abul K.Abbas: Basic Immunology. Second Ed.Saunders Elseier, 2006
  11. Naithani R, Agrawal N, Mahapatra M, et al. Autoimmune hemolytic anemia in children. Pediatr Hematol Oncol 2007;24:309-15.
  12. Gurgey A,Yenicesu I, Kanra T, Azsoylu S, Alyay C, Yetgin S. Autoimmune hemolytic anemia with warm antibodies in children. Retrospective analysis of 51 cases. Turk J Pediatr 1999; 41: 467-471.
  13. Yetgin S, Azsoylu S. Comparison Megadose Methylprednisolone versus Conventional Dose Prednisolone in Hematologic Disorders. J Pediatric Hematol Oncol 2007; 29 (4) : 253-9.
  14. Gehrs BC and Friedberg RC. Autoimmune HemolyticAnemia. Am J Hematol 2002;69:258-71.
  15. Nebe Yaraly, Tunc Fybgyn, Abdurrahman Kara, Feride Duru. Successful management of severe chronic autoimmune hemolytic anemia with low dose cyclosporine and prednisone in an The Turkish Journal of Pediatrics 2003; 45: 335-337.
  16. Panceri R, Fraschini D, Tornotti G, Masera G, Locasciulli A. Succesfull Use of High Dose Cyclophospamide in a Child with Severe Autoimmune Hemolytic Anemia. Hematologica 1992; 77(1) : 76-8.
  17. Ettore B, Giorgio A, Fabio R, Momcilo J, Barbara N. A Persistent Severe Autoimmune Hemolytic Anemia Despite Apparent Direct Antiglobulin Test Negativization. Hematologica Journal 1999; 84 : 1043-45.
  18. Moyo VM, Smith D, Brodsky I,Crilley P, Jonas RJ. High Dose Cyclophospamide for Refractory Autoimmune Hemolytic Anemia. Blood 2002; 100(2): 704-6.
  19. Nathalie A, Guy L, Thierry L, Marie P, Gerard M, Yves B, Alain R, Virginia G, Alain F, Caroline T, et al. New Insight into Childhood Autoimmune Hemolytic Anemia : A French National Observational Study of 265 Chilren. Henatologica 2011; 96(5): 655-663.

OLEH :

dr.Besse Sarmila, SpA, Dr.dr.Nadirah Rasyid Ridha,M.Kes,Sp.A(K), Prof.Dr.dr.H.Dasril Daud,Sp.A(K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

You cannot copy content of this page