E-Cadherin pada Keganasan

E-Cadherin pada Keganasan

Pendahuluan

Mayoritas kanker (> 90%) diklasifikasikan sebagai karsinoma yang berasal dari sel-sel epitel yang melapisi permukaan eksterior dan rongga internal tubuh. Sel-sel tersebut menunjukkan karakteristik morfologi yang unik mencakup kompleks hubungan antar sel yang luas, adhesi antar sel dan sel ke  matriks yang stabil, serta bagian apikal dan basolateral dari membran plasma yang berbeda. Sifat dari epitel differensiasi baik memungkinkan sel-sel individu berfungsi secara kolektif sebagai unit tunggal yang  terorganisir.1

Perubahan tingkat molekul adhesi antar sel penting untuk perkembangan karsinoma agresif, terutama perubahan ekspresi E-cadherin.2 E-cadherin merupakan protein adherens junction, yang melalui interaksi homotifik memelihara fungsi barrier epitel.3 Sebuah tanda penting dari kanker adalah kemampuan sel-sel kanker untuk membebaskan diri dari tumor primer dan bermigrasi ke tempat yang jauh dalam tubuh untuk membentuk tumor baru. Kemampuan metastasis ini umumnya muncul karena hilangnya karakteristik epitel sel-sel  kanker secara progresif. Saat ini, E-cadherin menjadi suatu tema penelitian yang sangat aktif diteliti dalam bidang tumorgenesis.1,2

Struktur Gen dan Protein E-Cadherin

E-cadherin merupakan salah satu anggota protein cadherin klasik yang ditemukan pada jaringan epitel. Protein ini dikode oleh gen CDH1. Sinonim dari gen CDH1 antara lain adalah Arc-1, CD324, CDHE, E-cadherin, ECAD, LCAM, Uvomorulin. CDH1 terletak pada kromosom 16, lengan panjang q22.1. Gen ini berukuran 120 kDa, dengan jumlah exon adalah 16 yang dipisahkan oleh 15 intron. Ekson mencakup area hingga ~100 kb dengan urutan basa berkisar 115-2245 bp (base pair). Intron mulai dari 120 bp (intron 4) sampai 65 kb (intron 2). Batas intron-exon sangat terjaga dibandingkan dengan cadherin klasik lainnya, dan dalam intron 1 diidentifikasi 5′ high-density CpG island yang memiliki peran dalam regulasi transkripsi. Pulau ini meliputi area ekson 1 sampai ekson 2 dari gen E-cadherin manusia, sedangkan ekson lain tidak memiliki fitur seperti itu, termasuk ekson yang terbesar yaitu ekson 16 dengan 2245 bp  (gambar 1).2,3

Gambar 1. Struktur Genomik gen E-cadherin manusia. Posisi ekson ditunjukkan dalam kotak warna dengan jumlah pasangan basa (bp=base pair) dari setiap ekson. Garis yang menghubungkan adalah intron. Area dari ekson 1 sampai ekson 2 dengan urutan sekitar 1500 bp adalah sebuah bagian dari pulau CpG yang berdensitas tinggi. (dikutip dari kepustakaan no. 2)

E-cadherin adalah glikoprotein transmembran tipe-I yang terlokalisir pada adherens junction dan membran basolateral dari sel-sel epitel. E-cadherin memiliki beberapa nama antara lain adalah cell adhesion molecule (CAM) 120/80, CD324 antigen, Epithelial cadherin, cadherin 1, cadherin 1 precursor, cadherin type 1, calcium-dependent adhesion protein. E-cadherin diangkut dari kompleks golgi ke permukaan sel sebagai pro-protein dan sudah berikatan dengan β–catenin sejak awal biosintesisnya, sedangkan P120-catenin dan α-catenin (yang mengikat β-catenin) hanya berikatan setelah kompleks telah mencapai permukaan sel.3,4

Struktur E-cadherin terdiri dari 1 domain ekstraseluler, 1 segmen transmembran tunggal dan 1 domain sitoplasmik. Domain ekstraseluler terdiri atas pengulangan 5 domain cadherin ekstraseluler (EC1-5) yang mengikat ion kalsium untuk membentuk molekul linear kaku. Domain sitoplasmik berinteraksi dengan sitoskeleton aktin melalui molekul penghubung yaitu suatu kompleks protein yang terdiri atas α-, β-, dan γ-catenin. β- dan γ-catenin berbagi homologi secara signifikan dan terikat dengan domain spesifik pada C-terminal E-cadherin. Alpha-catenin menghubungkan β- atau γ-catenin pada sitoskeleton aktin (gambar 2).1,2

 

Gambar 2. Ilustrasi skema dari E-cadherin dalam adherens junction,.Terlihat E-cadherin homodimer pada selaput sitoplasma sel yang berdekatan. Wilayah juxtamembrane dengan molekul yang berinteraksi dengannya juga ditampilkan. CM – membran sitoplasma; AJ – adherens junction; ED – domain ekstraseluler; ID – domain intraseluler; AC – sitoskeleton aktin; 1-beta-catenin; 2-alpha-catenin; 3-P120.  (dikutip dari kepustakaan no. 2) 

Alpha-catenin memiliki kesamaan struktur dengan vinculin, salah satu komponen utama membran fibroblast dari mikrofilamen, beta-catenin menunjukkan homologi dengan Armadillo dari Drosophila melanogaster dan gamma-catenin identik dengan plakoglobin yaitu protein yang ditemukan dalam desmosom.2

C-terminal domain sitoplasmik dengan ~150 residu sangat terjaga sekuensnya/ urutannya, dan telah terbukti secara eksperimental mengatur fungsi ikatan antar sel pada  domain ekstraseluler E-cadherin melalui interaksi dengan sitoskeleton. Regio juxtamembrane dari ujung sitoplasmik cadherin telah diidentifikasi sebagai area aktif fungsional yang menentukan pengelompokan cadherin dan kekuatan adhesi; salah satu protein yang terlibat dalam clustering/ pengelompokan dan adhesi sel adalah p120ctn.2 Ikatan domain sitoplasmik E-cadherin dengan α-catenin dan p120-catenin akan menstabilkan molekul E-cadherin pada permukaan sel.5

N-terminal struktur domain ekstraseluler E-cadherin mempunyai bagian terbesar yang memiliki aktivitas adhesif. Bagian dari molekul ini juga mempunyai daerah ikatan untuk ion kalsium yang  terletak di antara rantai-rantai tersebut. Adhesi antar sel dimediasi oleh interaksi homofilik dari domain ekstraseluler E-cadherin melalui proses dimerisasi lateral. Dimer paralel dapat berikatan dengan dimer dari sel didekatnya dengan membentuk titik-titik adhesi. Temuan tersebut menunjukkan adanya ikatan antar cadherin pada permukaan sel.2

Fungsi E-Cadherin

E-cadherin merupakan salah satu molekul yang paling penting dalam adhesi antar sel pada jaringan epitel.2 Adhesi antara sel yang berdekatan terjadi melalui interaksi homofilik antara molekul E-cadherin. Interaksi pertama kali terjadi antara sel yang berdekatan melalui interaksi trans-, kemudian sel yang sama membentuk struktur seperti ritsleting (zipper-like structure) melalui asosiasi / penyatuan lateral (interaksi cis-).1

Fungsi adhesi dari E-cadherin memainkan peran penting dalam fisiologi epitel. Bentuk lengkap kompleks E-cadherin/catenin bersama dengan filamen aktin terkait membentuk adherens junction, yang menyatukan 2 membran plasma dengan celah antarsel hanya ~25 nmb. Hubungan yang sangat sempit ini menghentikan pergerakan sel-sel epitel individu (dikenal sebagai inhibisi kontak untuk motilitas) dan memungkinkan mengatur sel-sel tersebut menjadi lapisan-lapisan yang saling terikat kuat dengan domain membran plasma apikal dan basolateral yang secara fungsional berbeda. E-cadherin  yang memediasi adherens junctions juga penting untuk pembentukan tight junction, sebuah struktur epitel penting yang membentuk barier permeabilitas bagian apikal yang menghalangi difusi pasif zat terlarut antara lumen dan ruang interstitial.1,6

Gambar 3. E-cadherin pada Tight Junction dan Adheren Junction ( dikutip dari kepustakaan no. 6)

Selain untuk immobilisasi sel-sel epitel dalam masing-masing lapisan jaringannya, E-cadherin juga dapat menghambat faktor pertumbuhan (GF) yang dimediasi oleh signaling proliferasi (yaitu inhibisi kontak pertumbuhan), dengan demikian mempertahankan integritas dan memelihara fungsi jaringan. Selanjutnya, E-cadherin dapat mempengaruhi berbagai proses yang terjadi selama perkembangan embrio, seperti pemilahan sel dan epithelial to mesenchymal transtition (EMT), dan bahkan memelihara pluripotensi stem sel embrio.1,2

Ekspresi E-cadherin dalam perkembangan embrio terjadi sangat awal, di mulai pada tahap dua sel. Diferensiasi dan polarisasi (proses dasar untuk diferensiasi sel) epitel terjadi pada awal ontogeni dalam tahap morula, ketika embrio memadat dan setiap sel mengalami polarisasi sepanjang axis apicobasal untuk menghasilkan fenotip yang menyerupai epitel. E-cadherin memainkan peran penting dalam adhesi blastomer dan kemampuan awal embrio untuk memadat. E-cadherin diekspresikan dalam membran bahkan sebelum pemadatan morula terjadi, didistribusikan dengan cara non-polar dan belum menunjukkan fungsi adhesif. Mekanisme yang membuat E-cadherin menjadi fungsional tidak diketahui pasti, namun yang jelas melibatkan proses fosforilasi protein.2,3

Fungsi E-cadherin penting lainnya yang sedang dikembangkan adalah mengendalikan konversi epithelial mesenchymal. Hilangnya adhesi dan polaritas epitel menyebabkan morfologi sel mesenkim terjadi selama pembentukan mesoderm.2 Berbeda dengan epitel yang berdiferensiasi baik, sel mesenkim menunjukkan morfologi memanjang dengan tepi asimetri, hanya membentuk adhesi yang bersifat transient/sementara dengan sel-sel sekitanya dan matriks ekstraselular, juga memproduksi berbagai enzim yang dapat mendegradasi matriks.1

E-cadherin terutama diekspresikan di permukaan sel epitel dan bertanggung jawab terhadap pembentukan dan pemeliharaan arsitektur jaringan, menjaga kestabilan hubungan antar sel dan polaritas sel epitel normal. Selain itu, E-cadherin penting dalam mengatur perkembangan, integritas dan organisasi sel epitel.5

Interaksi antar sel yang dimediasi oleh kompleks E-cadherin/catenin memainkan peran utama dalam mengatur motilitas, proliferasi, differensiasi sel serta menghambat proliferasi sel ketika kontak antar sel terjadi. Hilangnya kontak antar sel akan memungkinkan beta-catenin bertranslokasi ke dalam nukleus dan merangsang proliferasi sel. E-cadherin yang terhubung kembali akan menyebabkan beta-catenin kembai ke membran sehingga proliferasi menurun. Peristiwa inilah yang disebut sebagai “kontak inhibisi”. Hilangnya kontak inhibisi akibat mutasi E-cadherin, atau akibat lainnya, merupakan kunci karakteristik karsinoma.5

Oleh karena itu, untuk menjaga dinamika selapis sel epitel, E-cadherin dengan cepat dihilangkan dari membran plasma, didaur ulang dan dikembalikan ke permukaan sel untuk kemudian membentuk hubungan baru. Derajat kekuatan adhesi yang terbentuk dapat dimodulasi oleh regulasi transkripsi dan atau degradasi protein melalui ubiquitin-proteosome pathway. Selain itu, daur ulang protein junction adalah suatu mekanisme alternatif yang memungkinkan sel menjalani morfologi yang cepat sebagai respon terhadap stimulus ekstraseluler, seperti kurangnya kadar Ca2+ dan faktor pertumbuhan seperti  hepatosit growth factor (HGF).5

Hingga baru-baru ini, cadherin diduga terlibat hanya dalam interaksi homofilik, namun saat ini E-cadherin juga telah terbukti sebagai ligan untuk dua integrin yaitu alphaEbeta7 dan alpha2beta1. Interaksi yang pertama berfungsi untuk mempertahankan limfosit intraepitel di jaringan mukosa, sedangkan yang kedua berkontribusi untuk organisasi lapisan-lapisan epitel.2

Peran E-cadherin pada Sel Kanker

  1. Ekspresi E-cadherin pada kanker

Akumulasi progresif mutasi somatik pada sejumlah gen yang berbeda mencirikan proses tumorigenesis (pembentukan tumor). Banyak gen yang terlibat dalam proses tumorigenesis dan merupakan komponen salah satu dari sekian banyak jalur transduksi sinyal jaringan molekular. Sekarang jelas bahwa keganasan epitel pada aspek tertentu dapat dijelaskan oleh perubahan dalam sifat adhesi dari sel neoplastik.2

Berbeda sekali dengan sel epitel induknya, sel-sel karsinoma biasanya tidak menunjukkan inhibisi kontak baik terhadap motilitas maupun pertumbuhannya. Hal paling menonjol yang diperlihatkan oleh E-cadherin adalah mempromosikan inhibisi kontak sehingga E-cadherin merupakan barier molekuler kuat yang harus diatasi jika sel tumor akan berproliferasi, terlepas, dan menyebar. Hilangnya fungsi E-cadherin sering menjadi petanda perubahan molekuler yang terjadi selama progresi tumor. Hal ini disebabkan oleh berbagai mekanisme, termasuk represi transkripsi, epigenetik silencing, mutasi inaktivasi, endositosis dan pemisahan fragmen oleh proses  proteolisis.1

Selain perannya dalam sel normal, gen ini dapat memainkan peran utama dalam transformasi sel ganas, terutama dalam perkembangan dan progresi tumor. Penekanan ekspresi E-cadherin dianggap sebagai salah satu peristiwa molekul utama yang bertanggung jawab atas terjadinya disfungsi adhesi antar sel. Sebagian besar tumor memiliki arsitektur seluler yang abnormal, dan karenanya, kehilangan integritas jaringan dapat menyebabkan invasi lokal. Dengan demikian, hilangnya fungsi E-cadherin sebagai protein penekan tumor berkorelasi dengan peningkatan invasivitas dan metastasis tumor, sehingga E-cadherin sering disebut sebagai gen suppressor of invasion  (penekan invasi).2 Pada akhirnya, berkurangnya atau hilangnya ekspresi E-cadherin merupakan indikasi outcome klinis yang buruk pada beberapa penyakit keganasan seperti tumor esofagus, tumor paru, tumor serviks dan tumor Willm’s.1,5

Kemampuan metastasis sel kanker juga diperkirakan muncul karena hilangnya karakteristik epitel sel-sel kanker secara progresif dengan mengadopsi lebih banyak fenotip mesenkim dalam sebuah proses yang disebut EMT. Downregulation E-cadherin merupakan fitur standar dalam perkembangan EMT dan hilangnya fungsi E-cadherin pada kanker memegang peran penting dalam transisi ke fenotip maligna.1

Hilangnya ikatan antar sel epitel yang dimediasi oleh E-cadherin merupakan ciri perubahan lesi jinak menjadi kanker metastatik yang invasif. Namun demikian, terdapat bukti bahwa E-cadherin juga memainkan peran dalam jalur transduksi sinyal termasuk signaling wnt, bersama dengan molekul penting lain yang terlibat di dalamnya, seperti beta-catenin.2

Ekspresi E-cadherin dapat menekan signaling Wnt/b-catenin dengan mengikat β-catenin pada tempat kontak antar sel. Dalam kondisi tidak ada ikatan ligan Wnt pada reseptor Frizzled, β-catenin akan difosforilasi oleh CK1 kinase dan GSK-3B, yang selanjutnya mengalami ubiquitinasi dan degradasi proteasomal. Namun, sekali signaling Wnt diinisiasi karena kurangnya atau tidak adanya ekspresi E-cadherin maka fosforilasi β-catenin akan dihambat, menyebabkan akumulasi β-catenin bebas dalam sitoplasma dan selanjutnya bertranslokasi ke dalam nukeus untuk kemudian membentuk kompleks aktif faktor transkripsi β-catenin/TCF/LEF (T cell factor-lymphoid enhancer factor) dan pada akhirnya menghasilkan ekspresi gen target Wnt. Salah satu gen target kompleks ini adalah mengkode c-MYC protein, hal ini menjelaskan mengapa aktivasi konstitutif jalur Wnt dapat menyebabkan terjadinya keganasan (gambar 4).2,3

Gambar 4. Wnt signaling (dikutip dari kepustakaan no. 3)
  1. Pembelahan Fragmen E-cadherin pada kanker

Ikatan kuat antar sel merupakan barier utama terhadap mobilitas sel kanker, dan hilangnya adhesi antar sel oleh E-cadherin adalah perubahan mendasar yang terjadi selama perkembangan kanker ke arah invasif. Proses proteolitik dan pelepasan fragmen protein membran (disebut shedding ectodomain) adalah jalur umum dimana sel memodifikasi sifat-sifat fungsional protein membran. Saat ini diketahui bahwa proteolisis dari fragmen E-cadherin dapat mempromosikan pertumbuhan, survival dan motilitas tumor yang menunjukkan bahwa potongan fragmen E-cadherin dapat mengkonversi supresor tumor ini menjadi faktor onkogenik.1,2

Pembelahan E-cadherin oleh α-secretase terjadi pada permukaan ekstraseluler membran plasma yang dikatalisasi oleh beberapa protease, termasuk matriks metalloproteinase (MMP-2, MMP-7, MMP-9, dan MT1-MMP), A-disintegrin-and-metaloproteinase (ADAM10 dan ADAM15), plasmin. Pembelahan ini mengubah karakteristik E-cadherin matur berukuran 120 kDa menjadi sebuah fagmen N-terminal ekstraseluler 80 kDa dan fragmen C-terminal intraseluler 38-kDa. Fragmen ectodomain [disebut E-cadherin terlarut (sE-cad)] dilepaskan dari membran plasma dan berdifusi ke lingkungan ekstraseluler dan bahkan aliran darah untuk berperan sebagai molekul signaling parakrin/autokrin. Sebaliknya, fragmen C-terminal intraseluler (E-cad/CTF1) tetap berikatan dengan membran plasma sampai terjadi pembelahan pada permukan intrasel melalui γ-secretase (Presenilin-1/2). Enzim ini merusak adherens junction dan melepaskan fragmen intraseluler 33-kDa (E-cad/CTF2) ke dalam sitosol dimana fragment ini berperan untuk signaling intrasel. Fragmen ini juga dapat mengalami proteolisis lebih lanjut oleh caspase-3 menghasilkan fragmen 29-kDa (E-cad/CTF3) yang fungsinya belum diketahui (Gambar 5).

Gambar 5. Pembelahan full-length E-cadherin oleh α-secretase, γ-secretase, and caspase-3 (dikutip dari kepustakaan no. 1)

sE-cad meningkatkan motilitas dan invasi

Pemisahan fragmen ektodomain dari E-cadherin pertama kali ditemukan di media dari sel karsinoma payudara. Pada beberapa penelitian berikutnya, peneliti mengamati adanya peningkatan sE-cad secara signifikan dalam serum pasien kanker dari berbagai jenis tumor dan melaporkan bahwa peningkatan sE-cad yang signifikan berkaitan dengan perjalanan penyakit invasif dan atau prognosis buruk. Fungsi pertama yang berkaitan dengan sE-cad adalah terganggunya adhesi antar sel dengan berdasarkan pengamatan bahwa terapi sel dengan sE-cad secara in vitro menurunkan agregasi sel dan meningkatkan migrasi dan invasi. Mekanisme sE-cad terhadap perubahan-perubahan tersebut melibatkan setidaknya 4 langkah : (Gambar 5)

  1. Pembelahan E-cadherin mendegradasi keseluruhan molekul, sehingga cadangan E-cadherin yang berkompetensi untuk proses adhesi pada membran plasma akan berkurang.
  2. Karena sE-cad memiliki kemampuan untuk membentuk ikatan homofilik, maka homodimer full-length E-cadherin antara sel yang berdekatan dapat terhalang.
  3. sE-cad memiliki sifat kemotaktik dan bisa terperangkap dalam matriks ekstraselular dan berperan sebagai penahan/ jangkar molekul E-cadherin utuh dari sel-sel yang bermigrasi.
  4. sE-cad menyebabkan upregulasi (peningkatan regulasi) MMP utama (MMP-2, MMP-9, dan MT1-MMP) yang mendegradasi membrana basalis sehingga terjadi invasi tumor ke dalam stroma. Kemudian, karena MMP-9 juga diketahui dapat memecah E-cadherin maka induksi protease oleh sE-cad juga memberi umpan balik positif untuk terus menerus menghasilkan sE-cad.
Gambar 6. Fungsi onkogenik dari sE-cad and E-cad

 sE-cad menginduksi pertumbuhan dependen EGFR dan signaling survival

Telah diketahui bahwa E-cadherin mengatur proses signaling sel. Aktivasi reseptor tirosin kinase (RTK) terjadi melalui dimerisasi reseptor dan autofosforilasi, dan pengelompokan/ clustering molekul E-cadherin setelah interaksi homofilik interseluler dapat memicu dimerisasi independen ligan dan aktivasi EGFR. Karena domain ekstraselular E-cadherin dapat berinteraksi dengan EGFR, maka pembelahan dan pemisahan domain ini ke dalam lingkungan ekstraselular dapat mengkonversi molekul ini menjadi soluble growth factor (faktor pertumbuhan terlarut).

Fungsi terbaru dari sE-cad ini, pertama kali ditunjukkan pada sel kanker payudara. Famili EGFR (ErbB) dari RTK terdiri dari 4 anggota: EGFR (HER1, ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) dan HER4 (ErbB4). Reseptor-reseptor ini dapat bersifat homodimer dan heterodimer dalam berespon terhadap ikatan ligan. Najy dan rekan, mengamati bahwa sE-cad dapat berikatan dengan HER2 dan HER3, menstabilkan interaksinya, dan mengaktivasi signal untuk meningkatkan proliferasi dan migrasi (Gambar 6). Karena overekspresi HER2 adalah hal yang biasa dijumpai pada kanker payudara dan berkaitan dengan prognosis yang buruk, maka pelepasan proteolisis sE-cad dapat menstimulasi jalur ini untuk memicu pertumbuhan agresif dan metastasis tumor.

Proses signaling oleh sE-cad juga dapat mempengaruhi apoptosis melalui aktivasi EGFR ligan-independen. Studi oleh david dkk, secara kolektif menunjukkan bahwa sE-cad berperan sebagai faktor anti apoptosis, yang berarti bahwa sE-cad dapat berperan penting dalam survival dan inisiasi kondisi preneoplastik pada epitel jaringan.1

Hubungan antara sE-cad dan EGFR juga memperlihatkan adanya hubungan timbal balik di mana aktivasi EGFR mempromosikan sE-cad yang tergantung adanya MMP dan ADAM. Hal ini menunjukkan mekanisme umpan balik dimana aktivasi EGFR menghasilkan sE-cad, yang kemudian lebih lanjut mengaktifkan signaling EGFR untuk terus-menerus mempromosikan proliferasi dan invasi onkogenik (Gambar 6).

 

Pembelahan E-cadherin mengaktifkan signaling jalur Wnt / β-catenin

Komponen penghubung dari kompleks cadherin-catenin adalah β-catenin, yang berfungsi sebagai mediator utama jalur signaling Wnt. Dalam jalur Wnt klasik, ikatan ligan Wnt memicu akumulasi β-catenin, untuk bertranslokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan faktor transkripsi yaitu T-cell factor / limfosit enhancer factor-1 untuk mengaktifkan gen target pemicu pertumbuhan. Dengan membentuk kompleks bersama β-catenin, E-cadherin secara efektif akan mengikat protein ini pada membran plasma dan mencegah aktivitas transkripsi. Namun, pembelahan dari E-cadherin akan merusak kompleks ini dan melepaskan β-catenin untuk mempotensiasi signaling jalur Wnt onkogenik (Gambar 6). Jalur ini juga ditingkatkan secara langsung oleh fragmen E-cad/CTF2 intraseluler. Selain membebaskan b-catenin, pembelahan E-cadherin juga membebaskan P120 catenin, yang bertranslokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan represor transkripsi Kaiso untuk menghilangkan represi atas berbagai gen target jalur Wnt/b-catenin. Hal penting lainnya bahwa fragmen E-cad/CTF2 dapat tetap terikat dengan P120 catenin untuk meningkatkan efek penghambatan terhadap represi transkripsi yang dimediasi Kaiso (Gambar 6).

Studi-studi ini menunjukkan mekanisme ganda dari pembelahan E-cadherin yang memfasilitasi signaling jalur Wnt/b-catenin. Dihasilkan aktivasi menyimpang dari jalur Wnt/b-catenin yang berfungsi untuk mendukung proliferasi cepat sel tumor dan juga meningkatkan survival sel tumor, sebagai ekspresi  dari E-cad/CTF2 nukleus yang juga menunjukkan aktivitas supresi terhadap induksi apoptosis. Selain itu, pembelahan E-cadherin juga dapat mempromosikan akuisisi fenotipe sel induk (stem cell) kanker, karena signaling jalur Wnt/b-catenin terlibat dalam regenerasi stem sel. Selanjutnya, karena MMP-7 adalah target Wnt/b-catenin yang telah terbukti dapat membelah full-length E-cadherin, aktivasi gen ini dapat membentuk loop umpan balik positif terhadap pembelahan E-cadherin secara kontinyu untuk menjamin signaling onkogenik berkelanjutan.

KESIMPULAN

  1. E-cadherin adalah merupakan gen penghambat tumor yang penting.
  2. Keterlibatan E-cadherin pada proses sinyal wnt, mengindikasikan bahwa molekul yang sama dapat memiliki fungsi yang berbeda dan bahwa E-cadherin dapat mengatur respon selular yang dibentuk oleh sinyal-sinyal dari luar yang diterima oleh sel. Dalam hal ini, E-cadherin dapat mengatur proses migrasi, proliferasi, apoptosis dan diferensiasi sel.
  3. Pembelahan E-cadherin menghasilkan fragmen protein yang bersifat onkogenik merupakan mekanisme lain yang dapat meningkatkan motilitas, invasi, survival dan pertumbuhan tumor, juga berperan dalam signaling jalur wnt untuk menjamin signaling onkogenik berkelanjutan.
  4. Salah satu pendekatan di masa depan yang penting dalam terapi gen adalah mengembangkan metode dalam mencegah penurunan kadar E-cadherin pada tumor. Untuk mencegah potensi metastasis pada hampir semua jenis tumor epithelial, dapat diawali dengan menargetkan molekul ini. Sekalipun demikian, ini akan menjadi hal yang sulit karena proses penurunan kadar E-cadherin tersebut dipengaruhi oleh banyak mekanisme yang berbeda, dari mutasi dan delesi dalam jumlah besar hingga represi dari transkripsi gen, serta stimulasi sinyal transduksi dari pembentukan kompleks adhesi E-cadherin.
  5. Ekspresi E-cadherin yang rendah dalam jaringan tumor atau kadar fragmennya (sEcad dan E-cad/CTF2) yang tinggi dalam sirkulasi menandakan invasivitas dan proliferasi hebat dari sel-sel tumor yang akan menghasilkan tumor differensiasi jelek.
  6. Kadar E-chaderin dan kadar fragmennya (sEcad dan E-cad/CTF2) dapat dipakai untuk menentukan derajat beratnya penyakit dan derajat metastase dari tumor.
  7. E-cadherin dan fragmennya dapat menentukan prognosis penyakit dan jenis terapi pada keganasan.

DAFTAR PUSTAKA

  1. David JM, Rajasekaran AK, Dishonorable Discharge: The Oncogenic Roles of Cleaved E-Cadherin Fragments. American Association for Cancer Research. 2012.
  2. Slaus NP. Tumor suppressor gene E-cadherin and its role in normal and malignant cells. Cancer Cell International.
  3. Bossche JV, Malissen B. Regulation and function of the E-cadherin/catenin complex in cells of the monocyte-macrophage lineage and DCs. The American Society of Hematology. 2012.
  4. E-Cadherin (Calsium dependent adhesion molecules).

http://en.wikipedia.org/wiki/cadherin

  1. Alami J, Williams BR, Yeger H. Differential expression of E-cadherin and b catenin in primary and metastatic Wilms’s tumours. BMJ. 2003.
  2. Tight Junction. https://en.wikipedia.org/wiki/Tight_junction Structure

OLEH :

dr. Suhardi.Mkes.SpA,Dr.dr. Nadirah R. Ridha, MKes., Sp.A(K),Prof. Dr. dr. H. Dasril Daud, Sp.A(K)

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2015

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

You cannot copy content of this page