PROGENITOR SEL DARAH

PROGENITOR SEL DARAH

dr.anny mariani sanusi, Prof. Dr. dr. H. Dasril Daud, Sp.A (K)

 Dr. dr. Nadirah Rasyid Ridha, M.Kes.Sp.A (K)

PENDAHULUAN

Maximow (1924) mengemukakan suatu dalil bahwa sel darah merah berasal dari satu sel induk. Kemudian dikembangkan oleh Downey (1938) yang membuat hipotesa dengan konsep hirarki dari sel pluripotent. Kemudian konsep hematopoiesis berasal dari pluripotent stem cells disampaikan oleh Jacobson pada tahun (1949) dan selanjutnya Till dan Mc Culoch (1961) menyimpulkan bahwa satu sel induk merupakan koloni yang memperlihatkan diferensiasi multilineage yang berarti pluripotent menjadi eritroid, myeloid serta megakariosit. (1)

Hematopoiesis adalah suatu proses produksi, perkembangan dan maturasi elemen seluler darah. Perkembangan hematopoiesis pada masa embrio dan fetus manusia terbagi dalam 3 tingkatan anatomi: mesoblastik, hepatic, dan myeloid. Hematopoiesis mesoblastik terdapat dalam yolk sac dimulai dari 2 minggu sampai masa fetus 2 bulan merupakan masa eritropoiesis yang menghasilkan eritroblas dan hemoglobin embrionik seperti Hb Gower I dan II, Hb Portland yang tidak mencapai dewasa. Pada masa 2-7 bulan masa fetus hematopoiesis pindah ke hati dan limpa selanjutnya pindah ke sumsum tulang. Pada masa dewasa, proses hematopoiesis terdapat pada vertebra, sternum, kepala, sakrum dan pelvis, ujung proksimal dari femur (gambar 1). (1,2)

Gambaran hemopoiesis saat prenatal dan postnatal

HEMATOPOIESIS

Hematopoiesis primitif terbatas pada pembentukan eritrosit berinti yang mengekspresikan hemoglobin embrionik  dan makrofag. Hematopoiesis definitif adalah proses di mana semua jenis sel darah terbentuk diikuti oleh diferensiasinya, termasuk enukleasi eritrosit. (2,3)

Semua tipe sel darah perifer dan beberapa sel jaringan dalam tubuh berasal dari hematopoiesis stem cell (hamo=darah, poiesis=ciptaan). Proses hematopoiesis berada pada haemopoietic stem cells (HSCs) mempuyai karakteristik yaitu turunan sel darah dan proliferasi sel yang konstan untuk mempertahankan jumlah sel eritrosit, leukosit, trombosit yang beredar sepanjang hidup. Pada masa anak sampai dewasa sumsum tulang merupakan tempat terbesar proses hematopoiesis pada manusia, berlangsung jangka panjang dan mampu memperbaharui diri sendiri dan diferensiasi. Proses ini dipengaruhi faktor pertumbuhan hematopoietik (growth factor) dan sitokin. Sistem haematopoiesis merupakan hirarki multipotent haemopoietic stem cells dengan turunan dari sel induk (sel progenitor), selanjutnya membagi diri dengan generasi selanjutnya proses maturasi dan menjadi sel darah dewasa. (gambar 2)(4,5,6)

Sistem Hematopoiesis

Sistem hematopoietik dibagi menjadi 3, yaitu(1):

  1. Sel stem (progenitor awal) yang menyokong hemopoiesis.
  2. Colony forming unit (CFU) sebagai pelopor yang selanjutnya berkembang dan berdiferensiasi dalam memproduksi sel.
  3. Faktor pertumbuhan (growth factor) dan sitokin merupakan regulator produksi sel darah yang akan menghasilkan beberapa tipe sel dengan tempat berbeda dalam tubuh. Dalam proses selanjutnya diketahui regulasi hematopoiesis sangat kompleks dan banyak faktor pertumbuhan yang berfungsi tumpang tindih serta banyak tempat untuk produksi faktor-faktor tersebut.

Sel punca merupakan progenitor awal yang menyokong hematopoiesis dan tidak dapat dikenal dengan hanya pengecatan pada sumsum tulang. Kemudian berkembang menjadi sel induk (progenitor) yang dapat memperbaharui diri sendiri dan mempunyai kemampuan diferensiasi sesuai garis keturunan kemudian mengalami maturasi, berfungsi dan berakhir dengan kematian sel (apoptosis). Morfologi sel punca hemopoetik merupakan  sel berinti yang secara  fenotip tidak dapat dibedakan tetapi uji imunologi (immunophenotype) menunjukkan CD34+, Thy-1+, Ac133+,c-Kit dan CD33-, CD38-,Lin-, HLA-DR-. Penanda sel punca dan sel progenitor pada manusia paling baik adalah CD34. Dikenal sejumlah sitokin dan growth factors yang mempunyai peranan dalam proses hematopoiesis antara lain bekerja pada stromal: IL-1, TNF; pada sel punca pluripoten: SCF, FLT3-L, VEGF; pada  multipotential progenitor cells: IL-3, GM-CSF,IL-6, G-CSF, trombopoietin: pada commited progenitor cells: G-CSF, M-CSF, IL-5 (eosinophil-CSF), eritropoietin, trombopoietin. Peranan sitokinin pada modifikasi sel antara lain: IL-2 pada sel T dan NK, IL-3 pada multilineage stimulating factors, IL-4 pada sel B, T dan mast, IL-6 pada sel stem dan B, IL-7 pada sel pre-B, T awal granulosit, IL-11 pada megakariosit, GM-CSF pada granulosit, makrofag, fibroblast, sel endothelial, dan EPO pada progenitor sel darah merah.

Karakteristik umum faktor pertumbuhan dari myeloid dan limfoid yaitu merupakan glikoprotein yang bekerja pada konsentrasi sangat rendah, bekerja secara hirarki, diproduksi pada banyak tipe sel, aktif pada stem/progenitor sel, interaksi yang sinergis atau adaptif dengan faktor pertumbuhan lain, mempunyai peran pada proliferasi, diferensiasi, maturasi, aktivasi fungsional dan mencegah apoptosis sel progenitor.

Aplikasi klinis riset sel punca antara lain untuk :

  1. Transplantasi sumsum tulang dan sel stem.
  2. Stimulasi produksi sel pada pasien sitopenia dengan memberi faktor pertumbuhan hematopoietic seperti G-CSF, GM-CSF dan eritropoietin.
  3. Mobilisasi sel stem menggunakan G-CSF (peripheral blood progenitor cells/PBPCs) ke dalam darah perifer sebagai sumber stem sel untuk transplantasi.
  4. Ekspansi sel stem: pada kasus sel stem tidak mencukupi (insufficient), populasi sel stem diperbanyak untuk tumbuh dengan kombinasi sitokin.
  5. Terapi gen: kemampuan haematopoetik sel punca sebagai pilihan untuk pengobatan kelainan genetik.

Karakterisasi sel punca dan progenitor dalam Bone Marrow (BM) bergantung pada penanda permukaan spesifik yang memungkinkan subpopulasi sel diisolasi menggunakan Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS) (Akashi et al., 2000, Kondo et al., 1997). Tes in vitro (Colony Forming Unit atau CFU assay) digunakan untuk mempelajari jenis sel apa yang dihasilkan oleh sel progenitor yang terisolasi. Pengujian semacam itu telah mengungkapkan potensi garis keturunan dari sel progenitor di lingkungan yang ditentukan. (Sitokin dan faktor pertumbuhan memengaruhi hasil analisis tersebut.) Diperkirakan bahwa himpunan bagian sel BM yang diisolasi oleh FACS menggunakan antibodi yang diarahkan terhadap set penanda permukaan tertentu secara fungsional homogen (Manz et al., 2002), dan berdasarkan hal ini, sebuah seluler yang berbentuk piramidal, telah disarankan untuk menjelaskan pengembangan dan perluasan garis keturunan sel darah (Gbr.1 A). Menurut model ini, HSC oligopoten yang membiakkan semua jenis sel darah berdiferensiasi menjadi berbagai progenitor multipoten yang mampu menimbulkan beberapa, tetapi tidak semua, dari sel-sel darah ini. Progenitor multipoten, pada gilirannya, menghasilkan sel-sel unipoten yang hanya dapat berdiferensiasi menjadi satu garis keturunan sel darah tunggal. (4,5)

Meskipun beberapa kelompok telah mempertanyakan detail spesifik dari model yang diuraikan di atas (Adolfsson et al., 2005, Mansson et al., 2007) tidak ada yang sampai sekarang telah mencoba mengevaluasi kembali (dan membayangkan kembali) seluruh proses. Inilah yang akan dilakukan Notta dan rekan-rekannya. Mereka memperoleh sampel hati janin, darah tali pusat, dan aspirasi sumsum tulang dari subyek normal dan pasien dengan anemia aplastik, dan mengembangkan metode pengurutan sel novel yang tampaknya menyelesaikan garis keturunan myeloid, erythroid dan megakaryocytic yang dihasilkan dari sel progenitor CD34 tunggal. Mereka kemudian membuat pengujian yang memungkinkan mereka untuk mengevaluasi potensi garis keturunan sel tunggal yang diurutkan, dan teknik ekspresi profil yang dapat diterapkan pada ribuan HSC dan progenitor yang diisolasi dari darah tali pusat.(4)

SEL STEM

Sel stem merupakan satu sel induk (klonal) yang mempunyai 2 karakteristik yaitu kemampuan berdifferensiasi menjadi beberapa turunan, membelah diri dan memperbaharui populasi stem sel sendiri (proliferasi), di bawah pengaruh faktor pertumbuhan hemopoiesis. Sel stem (pluripotential) merupakan sel induk hemopoiesis yang paling primitive, berasal dari sel mesenkim (mesodermal). Sel ini menghasilkan 2 jenis sel induk yang berbeda, yaitu sel-sel induk myeloid multipoten dan sel-sel induk limfoid. Sel-sel induk mempunyai kemampuan untuk mempertahankan jumlahnya dengan cara proliferasi dan mampu untuk tumbuh matang menjadi sel-sel jenis lain. Sel induk limfoid menghasilkan sel-sel progenitor limfosit jenis T, B, non T dan non B. Sel induk multipoten myeloid berdiferensiasi menjadi berbagai sel progenitor menjadi eritrosit, neutrophil dan monosit, eosinophil, basophil dan trombosit. Stem sel memiliki kemampuan untuk memperbaharui diri kembali sehingga walaupun sumsum tulang adalah tempat utama produksi sel baru, jumlah sel keseluruhan tetap konstan pada keadaan seimbang dan normal.

Pada bayi yang baru lahir, seluruh bone marrow merupakan Red Bone Marrow (RBM) yang aktif dalam produksi sel darah. Seiring dengan pertumbuhan individu, rata-rata produksi sel darah berkurang. RBM pada rongga medullar tulang panjang menjadi tidak aktif dan digantikan oleh Yellow Bone Marrow (YBM) yang merupakan sel-sel lemak. Pada kondisi-kondisi tertentu, seperti saat terjadi perdarahan, YBM dapat berubah menjadi RBM dengan ekstensi RBM kearah YBM, dan repopulasi YBM oleh pluripotent stem cells.

Stem cells pada RBM memperbanyak diri sendiri, berproliferasi, dan berdifferensiasi menjadi sel yang selanjutnya akan berkembang menjadi sel darah, makrofag, sel reticular, sel mast dan adiposit. Sebagian stem cells juga membentuk osteoblast,chondroblast dan sel-sel otot. Sel Retikular memproduksi serabut retikular, yang membentuk stroma untuk menunjang sel-sel RBM. Saat sel darah selesai diproduksi di RBM, sel tersebut masuk ke sirkulasi darah melalui sinusoid (sinus), kapiler-kapiler yang membesar dan mengelilingi sel-sel dan serabut RBM. Terkecuali limfosit, sel-sel darah tidak membelah setelah meninggalkan RBM.

Untuk membentuk sel darah, pluripotent stem cells di RBM memproduksi 2 jenis stem cells lanjutan, yang memiliki kemampuan untuk berkembang menjadi beberapa jenis sel. Sel-sel ini dinamakan myeloid stem cells dan lymphoid stem cells.  Sel myeloid memulai perkembangannya di RBM, dan selanjutnya akan menghasilkan sel-sel darah merah, platelet, monosit, neutrophil, eosinophil ada basophil. Sel lymphoid mulai berkembang di RBM dan mengakhiri perkembangannya di jaringan-jaringan limpatik dan akhirnya sel-sel ini akan membentuk limfosit.

SEL PROGENITOR

Tidak seperti sel-sel induk, sel-sel progenitor myeloid dan limfoid mempunyai kemampuan terbatas dalam proliferasi. Semakin kurang matang suatu jenis sel progenitor maka sel ini mampu untuk berdiferensiasi menjadi 2 atau 3 jalur diferensiasi yang berbeda. Semakin matang sel progenitor, maka kemampuan berdifferensiasinya menjadi semakin terbatas sampai akhirnya hanya mampu berdiferensiasi dalam satu jalur.

Progenitor myeloid yang paling dini, mampu membentuk granulosit, eritroblas, monosit dan megakariosit di beri nama CFUGEMM (CFU-Colony Forming Unit). Progenitor yang lebih matang dan khusus dinamakan CFUGM (granulosit dan monosit), CFUEO (eosinophil), CFUe (eritroid), dan CFU meg (megakariosit), BFUe (burst forming unit, eritroid) merupakan progenitor eritroid.

Saat berlangsung hematopoiesis , beberapa sel myeloid berdiferensiasi menjadi sel progenitor. Sel myeloid yang lain dan sel-sel lymphoid berkembang langsung menjadi sel prekursor. Sel-sel progenitor tidak lagi memiliki kemampuan untuk memperbanyak dirinya sendiri, dan sebagai gantinya membentuk elemen darah yang lebih spesifik.

 PREKURSOR

Merupakan turunan dari progenitor. Prekursor awal berproliferasi namun terbatas, prekursor akhir hanya berdiferensiasi menuju sel matur. Sel prekursor sanggup memberi respon terhadap berbagai rangsang dan pesan hormonal dengan meningkatnya produksi satu atau lain garis sel bila kebutuhan meningkat.

Pada tahap selanjutnya, sel-sel ini dinamakan sel prekursor, dikenal juga dengan sebutan Blast. Melalui beberapa tahap pembelahan, sel-sel ini berkembang menjadi sel darah yang sebenarnya. Sel prekursor dapat dikenali dan dibedakan gambaran mikroskopisnya.

Hematopoiesis

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

You cannot copy content of this page