HEMOSTASIS SEKUNDER

HEMOSTASIS SEKUNDER

Nur Ayu Lestari,Prof. Dr. dr. H. Dasril Daud Sp.A (K),

Dr. dr. NadirahRasyid Ridha M.Kes, Sp.A (K)

PENDAHULUAN

Tubuh manusia mempunyai kemampuan untuk mempertahankan sistem hemostasis yaitu suatu proses biokimia dalam tubuh untuk menghentikan perdarahan dengan mempertahankan komposisi dan fluiditas darah di dalam pembuluh darah, serta mengembalikan struktur semula pembuluh darah bila terjadi kerusakan.1

Ketika pembuluh darah mengalami kerusakan atau ruptur, tubuh memiliki 3 mekanisme dasar untuk menghentikan perdarahan dan mencegah kehilangan darah (blood loss). Tiga mekanisme dasar tersebut adalah : vasokonstriksi (penyempitan) pembuluh darah, pembentukan sumbat trombosit (platelet plug), dan formasi bekuan darah (blood clot). Usaha penghentian perdarahan guna mencegah kehilangan darah ini dikenal dengan istilah hemostasis.2,3 Hemostasis bertujuan untuk menjaga agar darah tetap cair di dalam arteri dan vena, mencegah kehilangan darah karena luka, memperbaiki aliran darah selama proses penyembuhan luka. Hemostasis juga bertujuan untuk menghentikan dan mengontrol perdarahan dari pembuluh darah yang luka.2

 MEKANISME HEMOSTASIS

Apabila terjadi kerusakan pembuluh darah maka sistem hemostasis tubuh akan mengontrol perdarahan melalui mekanisme (1) interaksi pembuluh darah dan jaringan penunjang, (2) interaksi trombosit dan pembuluh darah yang mengalami kerusakan, (3) pembentukan fibrin oleh sistem koagulasi, (4) regulasi dari bekuan darah oleh faktor inhibitor koagulasi dan sistem fibrinolitik, dan (5) remodeling dan reparasi dari pembuluh darah yang mengalami kerusakan.1

Secara umum ada beberapa sistem yang berperan dalam mekanisme hemostasis yaitu sistem vaskuler, trombosit dan pembekuan. Mekanisme hemostasis ini terjadi melalui 3 fase yaitu hemostasis primer atau pembentukan platelet plug, hemostasis sekunder atau koagulasi dan hemostasis tersier atau fibrinolisis.3-6

 Hemostasis Sekunder

Bila terjadi luka yang besar pada pembuluh darah atau jaringan lain, vasokonstriksi dan sumbat trombosit masih belum cukup untuk mengkompensasi luka ini sehingga dilanjutkan dengan tahap hemostasis sekunder yang melibatkan trombosit dan faktor koagulasi. Faktor koagulasi atau faktor pembekuan darah adalah protein yang terdapat dalam plasma (darah) yang berfungsi dalam proses koagulasi.5

Hemostasis sekunder6

Sistem koagulasi terdiri dari rangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Beberapa faktor pembekuan yang berperan dalam koagulasi yaitu terlihat pada tabel 1.3,6,7

Faktor-faktor koagulasi 3

Sistem prokoagulasi terdiri dari proses interaksi antara enzim serin protease dan beberapa kofaktor dengan permukaan fosfolipid yang terdapat pada membran trombosit dan endotel yang mengalami kerusakan untuk membentuk fibrin yang stabil. Terdapat 2 lintasan utama yang menginduksi terjadinya proses koagulasi yaitu jalur ekstrinsik ( tissue factor – faktor VII) dan jalur intrinsik (surface-contact factors). Jalur ekstrinsik merupakan proses permulaan dalam pembentukan fibrin sedangkan jalur intrinsik berperan dalam melanjutkan proses pembentukan fibrin yang stabil.1,8

Proses koagulasi dalam darah in vivo dimulai oleh jalur ekstrinsik yang melibatkan komponen dalam darah dan pembuluh darah. Komponen utama adalah tissue factor, suatu protein membran intrinsik yang berupa rangkaian polipeptida tunggal yang diperlukan sebagai kofaktor faktor VIII dalam jalur intrinsik dan faktor V dalam common pathway. Tissue factor ini disintesis oleh makrofag dan sel endotel saat mengalami induksi oleh endotoksin dan sitokin seperti interleukin-1 dan tumor necrosis factor(TNF). Komponen plasma utama dalam jalur ekstrinsik adalah faktor VII yang merupakan vitamin K dependen protein. Jalur ekstrinsik akan diaktivasi apabila tissue factor dari sel yang mengalami kerusakan kontak dengan faktor VII dalam peredaran darah dan akan membentuk suatu kompleks dengan bantuan ion Ca. Kompleks faktor VIIa-tissue factor ini akan menyebabkan aktivasi faktor X menjadi Xa, selain itu juga mengaktivasi faktor IX menjadi IXa (jalur intrinsik).1,3,7

Jalur intrinsik merupakan proses koagulasi paralel dengan jalur ekstrinsik, dimulai oleh komponen darah yang sepenuhnya berada dalam sistem pembuluh darah. Proses koagulasi terjadi sebagai akibat dari aktivasi faktor IX menjadi IXa oleh faktor XIa. Protein contact system (faktor XII, prekalikrein, dan High Molecular Weight Kininogen (HMWK)) merupakan pencetus awal aktivasi ataupun inhibisi faktor XI. Protein contact ini akan berperan sebagai respon dari reaksi inflamasi, aktivasi komplemen, fibrinolisis dan angiogenesis. Faktor XI dikonversi menjadi XIa melalui 2 mekanisme yaitu oleh faktor XIIa dan HMWK atau sebagai regulasi negative feedback dari trombin. Regulasi negative feedback ini juga terjadi pada faktor VIII dan faktor V. Selanjutnya faktor Ixa akan membentuk suatu kompleks dengan faktor VIIIa dengan bantuan fosfolipid dan kalsium ( tenase complex ) yang kemudian mengaktifkan faktor X menjadi Xa. Faktor Xa akan mengikat faktor V, kemudian bersama dengan kalsium dan fosfolipid membentuk kompleks protrombinase yang memicu perubahan protrombin menjadi trombin.3,7

Jalur ekstrinsik terdiri dari reaksi tunggal dimana F.VII akan diaktifkan menjadi F.VIIa dengan adanya ion kalsium dan tromboplastin jarinan yang dikeluarkan oleh pembuluh darah yang luka. Aktivasi F.VII menjadi F.VIIa dapat terjadi dengan adanya kalikrein. Hal ini membuktikan adanya hubungan antara jalur intrinsik dan ekstrinsik. Selanjutnya F.VIIa yang terbentuk akan mengaktifkan F.X menjadi F.Xa. Interaksi yang penting lainnya antara lintasan ekstrinsik dan intrinsik adalah bahwa kompleks faktor jaringan faktor VII juga mengaktifkan faktor IX dalam lintasan intrinsik. Sebenarnya, pembentukan kompleks antara faktor jaringan dan faktor VIIa kini dipandang sebagai proses penting yang terlibat dalam memulai pembekuan darah secara in vivo. Makna fisiologik tahap awal lintasan intrinsik, yang turut melibatkan faktor XII, prekalikrein dan kininogen dengan berat molekul besar. Sebenarmya lintasan intrinsik bisa lebih penting dari fibrinolisis dibandingkan dalam koagulasi, karena kalikrein, faktor XIIa dan Xia dapat memotong plasminogen, dan kalikrein dapat mengaktifkan urokinase rantai tunggal. 1,8,9,10

Sistem koagulasi klasik 3

Jalur bersama meliputi pembentukan prothrombin converting complex (protrombinase), aktivasi protrombin dan pembentukan fibrin. Reaksi pertama pada jalur bersama adalah perubahan F.X menjadi F.Xa oleh adanya kompleks yang terbentuk pada jalur intrinsikdan atau F.VIIa darijalur ekstrinsik. Faktor Xa bersama F.V, PF.3 dan ion kalsium membentuk prothrombin converting complex yang akan mengubah protrombin menjadi trombin. Trombin merupakan enzim proteolitik yang mempunyai beberapa fungsi yaitu mengubah fibrinogen menjadi fibrin, mengubah F.XIII menjadi F.XIIIa , meningkatkan aktivitas F.V dan F.VIII, merangsang reaksi pelepasan dan agregasi trombosit. Pada reaksi selanjutnya trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin monomer.Dengan adanya F.XIIIa dan ion kalsium, maka fibrin polimer soluble akan diubah menjadi fibrin polimer insoluble karena terbentuk ikatan silang antara 2 rantai gama dari fibrin monomer yang bersebelahan. Aktivasi F.XIII menjadi F.XIIIa terjadi dengan adanya trombin.3,7

Trombin ini memegang peran sentral dalam mengontrol proses pembentukan hemostatik plug melalui mekanisme positive dan negative feedback. Trombin akan terikat pada fibrinogen dan akan membebaskan fibrinopeptida kemudian membentuk fibrin monomer. Fibrin monomer akan berpolimerasi membentuk fibrin polimer yang pada awalnya bersifat tidak stabil (soluble), namun dengan adanya FXIIIa dan ion kalsium, maka fibrin polimer soluble akan diubah menjadi fibrin insoluble. Hasil akhirnya akan terbentuk plug.3,7

Setelah bekuan fibrin terbentuk, harus ada mekanisme untuk membatasi jumlah bekuan fibrin dan pelepasan bekuan saat cedera sembuh. Untuk mengontrol pembentukan bekuan fibrin terdapat 3 mekanisme yaitu tissue factor pathway inhibitor (TFPI), mekanisme antitrombin-heparin, dan jalur antikoagulan protein C. Sedangkan yang bertanggung jawab dalam pelepasan dan degradasi bekuan fibrin adalah sistem fibrinolisis yang masuk dalam tahap hemostasis tersier.1,6

Fibrinogen adalah substrat utama protein yang membentuk protein struktural utama bekuan fibrin. Fibrinogen, diproduksi di hati, yaitu suatu dimer yang terdiri dari tiga pasang rantai protein yaitu Aα, Bβ dan γ, yang dihubungkan oleh ikatan disulfida pada akhir N-terminal mereka. Trombin memecah peptida kecil yang disebut fibrinopeptida A dan B, masing-masing dari rantai Aα dan Bβ untuk membentuk sebuah monomer fibrin. Monomer-monomer tersebut berkumpul menjadi protofibrils yang distabilkan oleh interaksi noncovalent antara molekul fibrin. Protofibril kemudian berasosiasi secara lateral menjadi serat fibrin tebal dan membentuk bekuan fibrin. Namun bekuan ini belum stabil dan pada akhirnya akan menjadi terpisah jika tidak bereaksi silang secara kovalen. Trombin mengaktifkan faktor XIII menjadi enzim transglutaminase faktor XIIIa. Faktor XIIIa, bereaksi pada rantai samping asam glutamat dan lisin dalam rangkaian asam amino fibrin, membentuk ikatan kovalen antara rantai γ monomer fibrin untuk membentuk bekuan yang stabil. Sifat faktor XIIIa tersebut penting untuk dua tujuan akhir dari gumpalan yaitu penyembuhan luka dan perbaikan jaringan.8

Untuk mengukur koagulasi invitro, PT dan PTT digunakan sebagai screening tes untuk kelainan dari proses koagulasi. Test ini adalah relatif dan umumnya tidak memanjang kadar faktor menurun dibawah 30% dari nilai normal, serta pemeriksaan assay factor coagulation untuk mengetahui kadar fibrinogen dan aktivasi masing-masing faktor pembekuan darar.7

Pada tes PT, campuran antara kalsium dan tromboplastin ditambahkan kedalam darah yang sudah berisi citrat, dan waktu pembekuan bisa dinilai. Hal ini disebut jalur koagulasi ekstrinsik ( karena jaringan tromboplastin, faktor ekstrinsik dari darah harus ditambahkan ). PT memanjang pada penurunan factor VII, Faktor X, Faktor V, prothrombin dan fibrinogen. Dalam klinik digunakan ntuk memonitor obat tipe coumarin.7

PTT mengukur jalur intriksik yang lambat. PTT sering digunakan untuk memonitor anti koagulan dengan heparin. PTT memanjang pada penurunan faktor XII, XI, IX, VIII, X, V, protrombin dan fibrinogen.7

Jalur intrinsik dan ekstrinsik yang berjalan secara paralel pada hemostasis sekunder, lama perlangsungannya berbeda. Jalur intrinsik diawali oleh aktivasi faktor kontak plasma yang dapat dinilai dengan tes Activated Prothrombin Time (APTT) dengan nilai normal 24-35 detik. Sedangkan Jalur ekstrinsik diawali oleh pengeluaran tissue factor yang dapat dinilai dengan tes Prothrombin Time (PT) dengan nilai normal 11-13,5 detik.7

Sistem koagulasi terbaru

Gambar di atas memperlihatkan model baru dari koagulasi. Dalam gambar ini, trombin diilustrasikan sebagai pusat koagulasi, semua aspek umpan hemostasis dalam pengaturan dan pengendalian pembentukan trombin, pada gilirannya membentuk bekuan definitif pada lokasi cedera. Gambaran kekurangan beberapa protein biasanya dianggap bagian dari jalur koagulasi intrinsik klasik yaitu faktor XII, HMWK (kininogen berat molekul tinggi) dan prekallikrein. Protein tersebut saat ini dianggap tidak penting dalam aktivasi koagulasi secara in vivo. Juga penting dalam konsep baru ini adalah bahwa sebagian besar dari langkah-langkah dalam kaskade koagulasi berlangsung dengan pembentukan kompleks protein koagulasi multimolekuler pada permukaan fosfolipid trombosit. Studi-studi terbaru telah merubah konsep jalur pembekuan darah dan sistem antikoagulasi. Tidak seperti sistem lama, dimana berdasarkan jalur intrinsik dan ekstrinsik, konsep baru pembekuan darah berfokus pada tissue factor. Tissue factor berikatan dengan faktor VII dan merubahnya menjadi bentuk aktif (FVIIa) dengan afinitas yang lebih tinggi daripada FVII.7

Model koagulasi baru ini memiliki bagian jalur ekstrinsik dan intrinsik, tetapi proses secara in vivo dari hemostasis diperkirakan hanya diinisiasi oleh adanya faktor jaringan yang diekspresi pada tempat cedera. Tissue factor mengikat faktor VII atau VIIA dalam sebuah kompleks. Proteolisis terbatas mengarah ke kompleks tissue factor /FVIIA yang dapat mengaktifkan faktor X atau faktor IX menjadi protease serin aktif melalui pelepasan suatu peptida aktif. Setelah jalur dimulai, kompleks TF/FVIIA mengaktivasi faktor X yang dengan cepat dihentikan oleh sebuah inhibitor yang diproduksi oleh sel-sel endotel yaitu TFPI. Faktor IXa yang baru diaktifkan kemudian mengikat kofaktor yaitu FVIIIa pada permukaan fosfolipid untuk membentuk kompleks tenase yang menyebabkan aktivasi faktor X menjadi Xa.8

Pengaktifan faktor X menjadi Xa dari awal sampai akhir secara umum adalah jalur untuk aktivasi trombin. Faktor Xa bergabung dengan kofaktor, FVa, bersama dengan kalsium pada permukaan fosfolipid membentuk kompleks protrombinase. Kompleks ini kemudian menyebabkan konversi protrombin menjadi trombin oleh pemecahan suatu peptida aktif dari protrombin.8

Pembentukan sejumlah kecil trombin dimulai dengan cara ekstrinsik tampaknya cukup untuk memulai mekanisme koagulasi, jika kondisinya tepat, ekspansi / peningkatan pembentukan trombin terjadi melalui mekanisme intrinsik. Jalur intrinsik meliputi aktivasi faktor XI menjadi faktor XIa oleh trombin, bersama dengan generasi akhir yang lebih banyak dari trombin menggunakan faktor IXa dan faktor VIIIa untuk mengaktifkan faktor X. Jalur ini juga menjelaskan bagaimana mekanisme dua kofaktor penting yaitu faktor V dan faktor VIII diaktifkan oleh trombin. Aktivasi faktor V dan VIII oleh trombin menghasilkan ledakan lebih lanjut dari aktivitas koagulasi melalui peningkatan aktivitas kompleks tenase dan protrombinase.8

Fibrinogen adalah substrat utama protein yang membentuk protein struktural utama bekuan fibrin. Fibrinogen, diproduksi di hati, yaitu suatu dimer yang terdiri dari tiga pasang rantai protein yaitu Aα, Bβ dan γ, yang dihubungkan oleh ikatan disulfida pada akhir N-terminal mereka. Trombin memecah peptida kecil yang disebut fibrinopeptida A dan B, masing-masing dari rantai Aα dan Bβ untuk membentuk sebuah monomer fibrin. Monomer-monomer tersebut berkumpul menjadi protofibrils yang distabilkan oleh interaksi noncovalent antara molekul fibrin. Protofibril kemudian berasosiasi secara lateral menjadi serat fibrin tebal dan membentuk bekuan fibrin. Namun bekuan ini belum stabil dan pada akhirnya akan menjadi terpisah jika tidak bereaksi silang secara kovalen. Trombin mengaktifkan faktor XIII menjadi enzim transglutaminase faktor XIIIa. Faktor XIIIa, bereaksi pada rantai samping asam glutamat dan lisin dalam rangkaian asam amino fibrin, membentuk ikatan kovalen antara rantai γ monomer fibrin untuk membentuk bekuan yang stabil. Sifat faktor XIIIa tersebut penting untuk dua tujuan akhir dari gumpalan yaitu penyembuhan luka dan perbaikan jaringan.8Setelah pembentukan bekuan, sangat penting untuk melakukan pengakhiran pembekuan darah lebih lanjut untuk menghindari kejadian trombotik yang tidak diinginkan, akibat pembentukan bekuan sistemik yang berlebihan. Antikoagulan yang terjadi secara alami meliputi antitrombin III (ko-faktor heparin), protein C dan protein S. Antitrombin III bersirkulasi secara bebas di dalam plasma dan menghambat sistem prokoagulan, dengan mengikat trombin serta mengaktivasi faktor Xa, IXa, dan XIa, menetralisasi aktivitasnya dan menghambat pembekuan. Protein C, suatu polipeptida, juga merupakan suatu antikoagulan fisiologi yang dihasilkan oleh hati, dan beredar secara bebas dalam bentuk inaktif dan diaktivasi menjadi protein Ca. Protein C yang diaktivasi menginaktivasi protrombin dan jalur intrinsik dengan membelah dan menginaktivasi faktor Va dan VIIIa. Protein S mempercepat inaktivasi faktor-faktor itu oleh protein C. Trombomodulin, suatu zat yang dihasilkan oleh dinding pembuluh darah, diperlukan untuk menimbulkan pengaruh netralisasi yang tercatat sebelumnya. Defisiensi protein C dan S menyebabkan episode trombotik. Individu dengan faktor V Leiden resisten terhadap degradasi oleh protein C yang diaktivasi. 1,8

Tissue factor pathway inhibitor merupakan inhibitor fisiologik utama yang menghambat koagulasi. Inhibitor ini berupa protein yang beredar di dalam darah dan terikat lipoprotein. TFPI menghambat langsung faktor Xa dengan terikat pada enzim tersebut di area tempat aktifnya. Kemudian kompleks faktor Xa-TFPI ini menghambat kompleks faktor VIIa-faktor jaringan. 1,8,9,10

KESIMPULAN

Hemostasis merupakan suatu proses biokimia dalam tubuh untuk menghentikan perdarahan dengan mempertahankan komposisi dan fluiditas darah dalam pembuluh darah, serta mengembalikan struktur semula pembuluh darah bila terjadi kerusakan. Bila terjadi luka yang besar pada pembuluh darah atau jaringan lain, vasokonstriksi dan sumbat trombosit atau hemostasis primer masih belum cukup untuk mengkompensasi luka ini sehingga dilanjutnya dengan tahap hemostasis sekunder yang melibatkan trombosit dan faktor koagulasi. Sistem koagulasi terdiri dari rangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Untuk mengukur koagulasi invitro, PT dan PTT digunakan sebagai screening tes untuk kelainan dari proses koagulasi. Test ini adalah relatif dan umumnya tidak memanjang kadar factor menurun dibawah 30% dari nilai normal, serta pemeriksaan assay factor coagulation untuk mengetahui kadar aktivasi masing-masing faktor pembekuan darah.

 DAFTAR PUSTAKA

  1. Mantik MFJ. Gangguan Koagulasi. Dalam Sari Pediatri. 2004. Vol.6(1):h.60-67.
  2. Aktifitas Faktor VII pada sepsis. Tesis. Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan. 2003;1-9
  3. Guzzetta NA, Bruce EM. Principles of Hemostasis in Children: Models and Maturation. In Pediatric Anesthesia Journal. Atlanta. 2010. P.1-7.
  4. Setiabudy RD, Farida O. Fisiologi Hemostasis dan Fibrinolisis. Dalam Hemostasis dan Trombosis. 2012. Ed.V.FKUI. Jakarta.h.1-15.
  5. Hoffrand AV, Moss PAH. Trombosit, koagulasi darah dan hemostasis. Kapita selekta hematologi. EGC. Jakarta. 2013. P:294-304.
  6. Mann KG, et all. Blood Coagulation Dynamics in Hemostasis. Hamostaseologie. 2009; 29(1): 7-16.
  7. Ogedegbe HO. An overview of hemostasis. Laboartory medicine journal. 2002;Vol 33:948-53.
  8. Palta S, Saroa R, and Palta A. Overview of The Coagulation System. In Indian Journal. 2014 Sep-Oct; 58(5): 515–523.
  9. Lefkowitz JB. Coagulation pathway and physiology. In coagulation physiology. Access on september 2015.h:3-12
  10. Gale AJ. Current Understanding of Hemostasis. Journal toxicol pathol. 2011; 39(1): 273–280

 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

You cannot copy content of this page