NEUTROFIL DAN ARTI KLINISNYA

NEUTROFIL DAN ARTI KLINISNYA

 

  1. Granulopoiesis

            Leukosit dapat dibagi menjadi dua kelompok besar yaitu fagosit dan limfosit. Fagosit terdiri dari granulosit dan monosit.Granulosit terdiri dari tiga jenis sel yaitu neutrofil, eosinofil dan basofil.Pada keadaan normal hanya sel fagosit matang dan limfosit yang ditemukan dalam darah tepi. Fungsi fagosit dan limfosit adalah melindungi tubuh melawan infeksi serta berhubungan erat dengan dua sistem protein tubuh yang larut yaitu imunoglobulin dan komplomen.(Hoffbrand,2006)

Granulosit dan  monosit darah dibentuk dalam sumsum tulang dari sel prekursor umum. Pada granulopoesis; mieloblas, promielosit dan mielosit membentuk kelompok sel proliferatif atau mitotic. Sedangkan metamielosit, granulosit batang dan segmen membuat kompartemen maturasi post mitotic. Sejumlah besar neutrofil batang dan segmen juga disimpan dalam sumsum tulang sebagai cadangan. Sumsum tulang normal mengandung lebih banyak sel mieloid daripada sel eritroid dengan rasio 2 : 1 sampai 12 : 1. Pada keadaan stabil atau normal ruang simpanan sumsum tulang mengandung 10-15 kali jumlah granulosit yang ditemukan dalam darah tepi. Setelah dilepaskan dari sumsum tulang, granulosit membutuhkan waktu 10 jam dalam sirkulasi sebelum pindah ke dalam jaringan untuk melakukan fungsi fagositosis.(Hoffbrand dkk,2006; Galley dkk, 2006)

Dalam aliran darah terdapat dua kelompok dengan ukuran sama yaitu kelompok sirkulasi (circulating pool) yang dimasukkan dalam hitung darah dan kelompok batas (marginating pool) yang tidak dimasukkan dalam hitung darah. Granulosit diperkirakan berada di jaringan selama 4 – 5 hari sebelum dihancurkan sebagai mekanisme regenerasi. (Hoffbrand,2006)

Gambar 1. Proses hematopoiesis

 

Granulopoiesis dipengaruhi oleh faktor intrlnsik dan ekstrinsik.Faktor intrinsik yang berperan adalah sistem hormonal dalam tubuh. Androgen merangsang produksi granulosit. Faktor ekstrinsik yang mempengaruhi peningkatan produksi adalah endotoksin, IL-1 dan TNFα. (Hoffbrand,2006)

  1. Neutrofil

Neutrofil memiliki diameter 12-15 mm dan inti yang khas padat terdiri atas sitoplasma pucat diantara 2 dan 5 lobus dengan rangka tidak teratur dan mengandung banyak granula merah jambu atau merah lembayung. Granula terbagi menjadi granula primer yang muncul pada stadium promielosit dan sekunder yang muncul pada stadium mielosit dan terbanyak pada neutrofil matang. Kedua granula berasal dari lisosom. Granula primer mengandung mieloperoksidase, asam fosfatase dan asam hidrolase lain. Granula sekunder mengandung fosfatase lindi dan lisosim. (Hoffbrand, 2006)

Prekursor neutrofil secara normal tidak ditemukan dalam darah tepi tetapi terdapat dalam sumsum tulang. Prekursor paling dini yang dikenal adalah  mieloblas, sel yang mempunyai ukuran diameter 10-20 mm, memiliki inti besar dengan kromatin halus dengan 2-5 nukleoli, sitoplasma basofilik dan tidak mengandung granula. Sumsum tulang normal mengandung 4% mieloblas. Mieloblas dengan pembelahan sel menjadi promielosit  lebih besar dan memiliki granula sitoplasma primer. Sel ini menjadi promielosit kemudian menjadi mielosit yang memiliki granula spesifik atau sekunder. Mielosit mempunyai kromatin inti lebih padat dan nukleoli tidak terlihat. Mielosit membelah menjadi metamielosit yang memiliki inti berlekuk atau berbentuk sepatu kuda dan sitoplasma berisi granula primer dan sekunder. (Hoffbrand, 2006).

Neutrofil merupakan mekanisme pertahanan tubuh pertama apabila ada jaringan tubuh yang rusak atau ada benda asing masuk dalam tubuh. Fungsi sel-sel ini berkaitan erat dengan pengaktifan antibodi (immunoglobulin) dan sistem komplemen. Interaksi sistem-sistem ini dengan neutofil meningkatkan kemampuan sel ini untuk melakukan fagositosis dan menguraikan beragam partikel. Neutrofil mampu mengeluarkan bahan yang tertelan atau difagositosis, dan neutrofil juga mampu mengeluarkan enzim mielinperoksidase ke lingkungan sekitarnya (Danes, et.al., 2002; Langdon , et.al., 2009).

Peranan neutrofil pada inflamasi.

Inflamasi umumnya ditandai oleh respon dinding vaskular dan respon sel radang. Proses inflamasi berakhir bila agen penyebabnya dieliminasi dan mediator yang disekresikan dihilangkan. Inflamasi akut terjadi dalam hitungan menit sampai hari dengan melibatkan proses eksudasi cairan dan migrasi neutrofil. Inflamasi kronik terjadi kemudian dalam beberapa hari hingga tahunan melibatkan limfosit serta makrofag dan menimbulkan proliferasi pembuluh darah serta pembentukan jaringan parut.(Mitchell dkk, 2006)

Inflamasi akut memiliki tiga komponen utama yang turut menyebabkan tanda-tanda klinis yaitu :

  • Perubahan vaskular yang menyebabkan peningkatan aliran darah. Bila terjadi jejas maka akan terjadi perubahan permeabilitas vaskular yang akan mempengaruhi aliran darah. Kombinasi peningkatan tekanan hidrostatik dengan penurunan tekanan osmotik menyebabkan aliran keluar dan terjadi edema. Stasis terjadi akibat kehilangan cairan sehingga aliran darah melambat. Pada keadaan ini terjadi akumulasi neutrofil di sepanjang endotel (marginasi) dan sel ini mulai melakukan emigrasi melalui dinding pembuluh darah.
  • Perubahan struktural dalam mikrovaskular yang memudahkan protein plasma dan leukosit meninggalkan sirkulasi darah untuk menghasilkan eksudat radang.
  • Emigrasi leukosit dari pembuluh darah dan akumulasi pada tempat jejas

Pada inflamasi leukosit akan menuju ke tempat jejas. Rangkaian kejadian ini dinamakan ekstravasasi.Adhesi dan transmigrasi leukosit terjadi melalui interaksi antara molekul – molekul adhesi komplementer pada leukosit dan endotel.Tahapan adhesi dan transmigrasi neutrofil terjadi melalui tahap aktivasi endotel, pengguliran leukosit, aktivasi integrin dan adhesi yang stabil kemudian diapedesis.

Jenis leukosit yang bermigrasi ke tempat jejas tergantung pada usia respon radang dan rangsangan aslinya. Pada inflamasi akut, neutrofil mendominasi selama 6 hingga 24 jam pertama kemudian diganti oleh monosit setelah 24 hingga 48 jam kemudian. Hal ini disebabkan jumlah neutrofil lebih banyak daripada monosit, respon yang lebih cepat terhadap kemokin dan melekat lebih kuat pada molekul adhesi tertentu yang terinduksi pada waktu awal. Setelah emigrasi, neutrofil  mengalami apoptosis sesudah 24 hingga 48 jam sedangkan monosit hidup lebih lama. (Mitchell dkk, 2006)

Leukosit memiliki daya lekat beremigrasi lewat sambungan antar endotel melintasi membran basalis dan bergerak ke arah lokasi jejas di sepanjang agen kemotaktik. Produk bakterial eksogen dan mediator endogen seperti fragmen komplemen, metabolit asam arakidonat serta kemokin merupakan agen  kemotaktik untuk neutrofil. (Mitchell dkk, 2006)

Neutrofil menghasilkan enzim proteolitik, oksigen metabolit toksik dan produk metabolisme asam arakidonat. Bila dihasilkan secara berlebihan akan mengakibatkan kerusakan jaringan setempat. Dalam keadaan normal dan tanpa adanya sitokin atau mediator pro-inflamasi maka neutrofil akan mengalami apoptosis spontan. Neutrofil akan difagositosis oleh makrofag agar mencegah pelepasan sitotoksik ke ekstraselular.(Galley dkk, 2006)

Apoptosis dapat tertunda bila terjadi inflamasi oleh sitokin proinflamasi, liposakarida (LPS) bakteri dan faktor diferensiasi progranulosit seperti Granulocyte & Monocyte Colony Stimulating Factor (GM-CSF). Aktivitas protein antiapoptosis yang lebih dominan daripada proapoptosis serta kerusakan jaringan juga dapat menunda apoptosis. (Galley dkk, 2006).

Pengamatan histopatologi dengan cara menghitung jumlah sel radang (neutrofil), pembentukan pembuluh darah baru (neovaskularisasi), persentase reepitelisasi, serta persentase luasan jaringan ikat kolagen (Chen ,et.al., 2005; Winarsih ,et.al., 2010). Persentase reepitelisasi dihitung menggunakan rumus sebagai berikut: panjang luka dengan epitel baru dibagi panjang luka keseluruhan dikalikan 100%. Penghitungan dilakukan pada 10 lapang pandang dengan pembesaran objektif 40 kali kemudian dirata-ratakan.

Gambar 3. Aktivasi neutrofil terhadap infeksi

Fungsi neutrofil yaitu :

  1. Kemotaksis

Mobilisasi dan migrasi. Sel fagosit akan ditarik ke bakteri atau tempat peradangan yang mungkin terjadi karena ada zat kemotaktik yang dilepaskan oleh jaringan yang rusak atau oleh komponen komplemen. Proses awal yaitu rolling yang dipengaruhi oleh L-selektin dan E-selektin. Kemudian neutrofil akan melakukan adhesi dan diapedesis yaitu keluar dari endotel vaskular.

  1. Fagositosis

Pengenalan partikel asing dibantu oleh opsonisasi dengan imunoglobulin atau komplemen karena neutrofil dan monosit mempunyai reseptor untuk fragmen immunoglobulin Fc dan untuk C3 dan komponen komplemen lain.

  1. Membunuh dan mencerna

Cara ini terjadi dengan 2 jalan yaitu tergantung  dan tidak tergantung oksigen. Pada reaksi yang tergantung oksigen, superoksida dan hidrogen peroksidase (H2O2), dibentuk dari oksigen dan NADPH (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) atau NADH. Dalam neutrofil, H2O2 bereaksi dengan mieloperoksidase dan halida intraseluler untuk membunuh bakteri; superoksidase (O2) juga dapat terlihat. Mekanisme mikrobakterisidal yang non-oksidatif memerlukan penurunan pH di dalam vakuola fagosit ke dalam mana enzin lisosom dibebaskan. Faktor tambahan yaitu laktoferin yaitu suatu protein pengikat besi yang terdapat dalam granula neutrofil bersifat bakteriostatik dengan menghabiskan besi bakteri.

C.Gangguan Neutrofil

Angka neutrofil normal sangat bervariasi.Perbandingan relatif neutrofil dan limfosit dalam darah berubah-ubah sesuai dengan perubahan umur. Neutrofil meningkat pada saat lahir tetapi menurun dengan cepat pada usia beberapa hari pertama. Selama masa bayi sel ini meliputi 20-30% lekosit yang terdapat dalam sirkulasi. Jumlah neutrofil pada anak sehat normal adalah 50 – 70% dari lekosit total yang terdapat dalam sirkulasi atau jumlah ANC 1500 – 2500/mm3. (Behrman dkk, 2007).

  Absolute Neutrophil Count (ANC).

Nilai total neutrofil selanjutnya disebut ANC adalah jumlah neutrofil imatur dan neutrofil matur yang beredar di dalam darah tepi. Jumlah ANC umumnya meningkat bila terdapat infeksi bakteri (Howard,2008; Levy, 2004). Nilai ANC dapat dihitung dari hasil hitung jenis dengan menjumlahkan prosentase dari segmen dan batang kemudian dikalikan dengan jumlah total leukosit. Sel imatur sebelum batang tidak dimasukkan dalam perhitungan karena jarang terdapat dalam sirkulasi. Nilai normal leukosit bervariasi sesuai dengan usia dan ras. Pada populasi umum di Amerika, ANC < 2000/mm3 dapat memberikan gejala klinis sedangkan beberapa individu di Afrika memiliki ANC < 1000/ mm3 namun tidak menimbulkan gejala. (TefferI,2005 )

Jumlah ANC yang rendah memiliki peningkatan risiko infeksi. Sedangkan jumlah ANC lebih dari normal menandakan terjadinya infeksi akut. Risiko terjadinya infeksi dan gejala klinis yang muncul sesuai dengan jumlah ANC. Semakin rendah nilai ANC maka risiko terjadinya infeksi berat semakin tinggi. (Hoffbrand, 2006)

 

Tabel 1. Pembagian jumlah ANC dan risiko infeksi (Segel dkk, 2008)

Jumlah ANC, mm3 Gejala klinis
1000 – < 1500 Mild neutropenia
500 – < 1000 Moderate neutropenia
100 – < 500 Severe neutropenia
< 100 Profound neutropenia

 

Nilai normal ANC bervariasi sesuai umur, terutama selama minggu pertama setelah lahir. Jumlah leukosit normal dan ANC untuk anak-anak dari saat lahir hingga usia 21 tahun diperlihatkan pada tabel 1 (Segel dkk, 2008) :

NEUTROFILIA

Neutrofilia merupakan peningkatan jumlah absolute neutrofil lebih dari  8.000/mm3  pada anak dan dewasa. Mekanisme yang mempengaruhi neutrofilia :

  1. Peningkatan produksi dalam sumsum tulang, dengan cara :
    1. Meningkatkan proliferasi sel progenitor dan diferensiasi akhir menuju seri neutrofil.
    2. Meningkatkan aktivasi mitosis sel prekusor neutrofil.
    3. Mempersingkat waktu siklus sel pada mitosis dari prekusor neutrofil.
  2. Peningkatan jumlah neutrofil melalui mobilisasi dari kompartemen penyimpanan dari sumsum tulang atau dari pool marginal ke dalam sirkulasi.
  3. Menurunnya kemampuan neutrofil untuk marginasi maupun migrasi ke jaringan.

Neutrofilia kronik terjadi akibat rangsangan produksi neutrofil terus menerus atau melalui hambatan mekanisme umpan balik sumsum tulang. Pemberian glukokortikoid yang lama dan inflamasi kronis merupakan penyebab neutrofilia kronik. (Behrman dkk,2007)

 

Faktor yang meningkatkan angka neutrofil absolut

Angka Neutrofil dapat dikatakan meningkat jika melebihi angka 8.000. Ada beberapa faktor yang dapat meningkatkan ANC (New Health Guide, 2014) antara lain :

  1. Peningkatan produksi :
  2. Penyakit konal – kelainan mieloproliferatif
  3. Herediter
  4. Reaktif
  5. Peningkatan mobilisasi dari pool sumsum tulang
  6. Obat-obatan : steroid, G-CSF
  7. Stress
  8. Infeksi akut, edotoksin
  9. Hipoksia
  10. Berkurangnya marginasi
  11. Stress
  12. Infeksi
  13. Epinefrin
  14. Olahraga
  15. Berkurangnya kemampuan keluar dari sirkulasi
  16. Leucocyte adhesion deficiency (LAD)
  17. Steroid
  18. Splenoktomi

 

NEUTROPENIA

Neutropenia adalah defisiensi neutrofil  dalam sirkulasi yang didefinisikan sebagai ANC < 2.000/mm3. Neutropenia disebabkan karena perubahan dalam produksi sumsum tulang atau kehilangan neutrofil yang berlebihan dari sirkulasi. Neutropenia sementara karena penyakit yang didapat berlangsung hanya beberapa hari sampai minggu sedangkan kronis akibat imun, kongenital atau genetik dan dapat berlangsung lebih dari 6 bulan. (Behrman dkk,2007; Lanzkowsky, 2011)

Berdasarkan patomekanismenya, neutropenia dapat disebabkan berkurangnya produksi, gangguan distribusi neutrofildalam sirkulasi disbanding pool marginal maupun pool jaringan (disebut pseudoneutropenia), meningkatnya utilisasi atau destruksi neutrofil di perifer, atau kombinasi dari berbagai mekanisme tersebut.

Stimulasi neutrofil pada intravaskuler diaktivasi oleh p-C5a dan endotoksin dapat menyebabkan peningkatan marginasi sepanjang endotel vaskular, sehingga menurunkan jumlah neutrofil yang bersirkulasi. (Jacobson, dkk, 2014)

Gangguan pada sel-sel induk myeloid dan sel-sel progenitor myeloid menyebabkan penurunan produksi neutrofil, seperti pada anemia aplastik, leukemia akut, dan sindrom myelodysplastic.

Gejala klinis neutropenia biasanya bermanifestasi sebagai infeksi, paling sering pada membran mukosa. Kulit merupakan bagian infeksi paling umum yang bermanifestasi sebagai bisul, abses, ruam, dan lamanya penyembuhan luka. Genitalia dan perirectum juga terlibat. Namun, tanda-tanda klinis umum dari infeksi seperti hangat pada perabaan dan pembengkakan lokal, mungkin tidak ada, karena ini hal tersebut memerlukan adanya sejumlah besar neutrofil. Demam pada umumnnya sering terjadi dan  membutuhkan perhatian segera dalam penanganan neutropenia berat.(Smith CW, 2016)

 

Faktor yang menurunkan Angka Neutrofil Absolut

Pada umumnya, neutropenia digolongkan menurut penyebabnya, yaitu intrinsic karena defek myelopoiesis dan ektrinsik karena obat-obatan, infeksi, autoantibodi, dan lain-lain sebagai berikut :

  1. Berkurangnya produksi atau defek intrinsik
  2. Neutropenia etnik benigna
  3. Severe congenital neutropenia (SCN) : sporadic (tersering) atau autosomal dominan, atau penyakit Kostman – autosomal resesif
  4. Neutropenia kronik benigna familial : autosomal dominan
  5. Neutropenia siklik
  6. Disgenesis reticular
  7. Sindrom insufisiensi pankreas
  8. Neutropenia pada penyakit metabolik, misalnya pada : glycogen storage disease (tipe 1B), sindrom Barth, hiperglikemia idiopatik, asidemia isovalerik, dan thiamine-responsiveanemia pada sindrom DIDMOAD (Diabetes Insipidus, Diabetes Melitus, Optic Atrophy, Deafness)
  9. Neutropenia pada kegagalan sumsum tulang, misalnya pada anemia Fanconi, anemia aplastik kongenital familial tanpa anomali, dan diskeratosis kongenital.
  10. Peningkatan destruksi atau defek ekstrinsik
  11. Kongenital

Neutropenia yang behubungan dengan gangguan immunodefisiensi, misalnya pada XLA dan disgammaglobulinemia, imunitas seluler abnormal pada cartilage hair hypoplasia, defisiensi IgA, sindom Dubowitz.

  1. Didapat
  2. Drug-Induced
  • Idiosinkrasi : antiniotik (penisilin, sulfonamide), antitiroid, antipsikotik.
  • Supresi toksik : obat sitotoksik, sulfasalazine, fenitazin
  • Hapten : penbisilin, propiltiourasil
  1. Infeksi
  • Virus : HIV, EBV, Hapatitis A dan B, RSV, campak, rubella, varisela, influenza
  • Bakteri : tifoid, paratifoid, tuberculosis, bruselosis.
  • Riketsia : ehrlichiosis
  • Aplasia sumsusm tulamg
  1. Neutropenia idiopatik kronik
  2. Sekunder : bahan kimia, radiasi, reaksi imin, malnutrisi, defisiensi tembaga, hipovitaminosis B12, defisiensi folat
  3. Infiltrasi sumsum tulang, neoplastic : leukemia, neuroblastoma, limfoma, rabdomiosarkoma.
  • Infiltrasi sumusm tulang, non-neoplastik : osteoporosis, sistinosis, penyakit Gaucher.
  • Imun
  • Drug-induced : antikonvulsan
  • Alloimun (isoimun)
  • Maternofetal
  • Primer : neutropenia autoimun
  • Sekunder : lupus eritematosus sistemik, limfoma, leukemia, artritis rheumatoid, infeksi HIV, mononeukleosis infeksiosa, trombositopenia autoimun, anemia hemolitik autoimun, sindrom Evans.
  1. Sindrom limfoproliferatif autoimun
  2. Hipersplenisme

KESIMPULAN

  • Pembentukan Neutrofil : Mieloblas à Promielosit à mielosit à metamielosit à batang Neutrofil à segmen Neutrofil
  • Penurunan jumlah neutrofil bisa mengakibatkan peningkatkan risiko infeksi.
  • Peningkatan jumlah neutrofil merupakan penanda (marker) terjadinya suatu infeksi
  • Fungsi neutrofil dibagi menjadi tiga fase:
  1. Kemotaksis
  2. Fagositosis
  3. Membunuh dan mencerna

DAFTAR PUSTAKA

 Behrman, R.E., Kliegman, R., Nelson, W.E. 2007.Nelson Textbook of Pediatrics. WB Saunders Company. Philadelphia.15 : 726

  1. Galley, H.F., Helmy, M., Marzouk, S., Sakka, N., Sedrak, M., Webster, N. 2006. Delayed neutrophil apoptosis in patients with multiple organ disfunction syndrome.Critical care &Shock.9 : 9-15.
  2. Guyton and Hall. 2007. Resistensi Tubuh terhadap infeksi: Leukosit, Granulosit, Sistem Makrofag-monosit, dan Inflamasi dalam :Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11.Jakarta : EGC. pp: 451-459.
  3. Hoffbrand, A.V., Moss, P.A.H, Pettit, J.E. 2006.The white cells.In : Essential Haematology.5th UK : Blackwell Publisihng, pp : 94-107.
  4. Jacobson CA, Berliner N. Neutropenia. Greer JP, Arber DA, Glader B, et al, eds. Wintrobe’s Clinical Hematology. 13th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2014. 1279-89
  5. Lanzkowsky, P. 2011. Disorders of white blood cells.In : Manual of Pediatric Hematology and Oncology. 5th USA:Elsevier. p:272-320.
  6. Mitchell, R.N., Kumar, Abbas, Fausto. 2006. Pocket Companion to Robbins & Cotran Pathologic basis of disease 7th Elsevier Inc. New York.
  7. Segel G.B et al, 2008. Neutropenia in Pediatric Practice. Pediatric Review; 29 (1) : 12-23.
  8. Smith CW. Production, Distribution, and Fate of Neutrophils. Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al. Williams Hematology. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2016

dr. Muh. Alfian Jafar

Dr.dr.Nadirah Rasyid Ridha,M.Kes,Sp.A(K)

Prof.Dr.dr.H.Dasril Daud,Sp.A(K)

 PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2018

 

 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

You cannot copy content of this page