POLISITEMIA VERA

POLISITEMIA VERA

AKIMA R. TAHIR, DASRIL DAUD, NADIRAH RASYID RIDHA

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FK-UNHAS / RSWS  MAKASSAR

PENDAHULUAN

Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronis yang ditandai dengan peningkatan massa Red Blood Cell (RCM), atau eritositosis, yang menyebabkan hiperviskositas dan peningkatan risiko terjadinya trombosis. Eritrositosis (sama dengan polisitiemia atau poliglobulia) merupakan sekelompok penyakit sangat jarang pada pasien pediatrik dan remaja. 1

Polisitemia vera atau polisitemia nyata dibedakan dari polisitemia spuria atau polisitemia relatif atau pseudoeritrositosis yang merupakan peningkatan eritrosit dalam darah, namun penyebab yang mendasari adalah berkurangnya plasma dalam darah (luka bakar, stress, reaksi alergi dan dehidrasi) yang menyebabkan terjadinya hemokonsentrasi.9

Gambaran klinis dari PV disebabkan peningkatan nyata dari massa RBC sehingga menyebabkan peningkatan plasma darah adanya hiperviskositas dan peningkatan metabolisme. Polisitemia vera diklasifikasikan sebagai polisitemia primer, sekunder dan gabungan keduanya. Primer (akibat mutasi somatik/kongenital, primary familial

(mutasi germline) dan sangat sensitif terhadap EPO). Sekunder (Fisiologis: masa fetus, paparan terhadap ketinggian, patologis : akibat adanya gangguan ventilasi seperti : penyakit jantung sianotik, penyakit paru dan obesitas), Gabungan primer dan sekunder ( seperti Chuvash polycythemia, mutasi gen HIF 2a dan gen PHO2).2,9,10

Keluhan yang sering ada yaitu adanya pruritus setelah mandi, nyeri terbakar di ekstremitas distal (eritromialgia), gangguan gastrointestinal, atau keluhan nonspesifik seperti kelemahan, sakit kepala, atau pusing. Pasien lain didiagnosis setelah temuan yang insidental dari peningkatan hemoglobin dan / atau tingkat hematokrit pada pemeriksaan darah lengkap. PV ditandai oleh eritrositosis dan, pada sekitar 40% pasien terjadi leukositosis dan trombositosis. Splenomegali terjadi pada 30% kasus dan jarang dengan ukuran sangat besar. 2,9

Namun, setelah 10 dekade penyelidikan klinis dan laboratorium yang teliti, penyebab PV masih belum diketahui dan tidak ada konsensus untuk terapi optimal untuk gangguan myeloproliferatif tersebut.2

 Epidemiologi

Berdasarkan penelitian terakhir di Eropa, didapatkan insidensi dari PV yaitu 0,4-2,8/100.000 penduduk per tahun. Sementara pada penelitian-penelitian sebelumnya yaitu 0,68-2,6/100.000 penduduk per tahun.  Sedangkan prevalensi nya menurut WHO sekitar 0,7-2,6/100.000 penduduk PV. Penyakit PV banyak menyerang usia 50-70 meskipun bisa terjadi pada semua usia termasuk dewasa muda, anak-anak dan remaja.

PV bisa terjadi pada semua etnis.  Insiden PV sekitar 10-20 / 1.000.000, dengan usia rata-rata pada presentasi 60 tahun. Hanya 1% pasien yang terdapat sebelum usia 25 tahun, dan hanya 0,1% lebih muda dari 20 tahun.3

 

Patofisiologi

Sebagian besar investigasi patogenesis PV  berfokus pada eritropoiesis. Umur sel darah merah tidak memanjang di PV dan pool sel progenitor erithroid bertambah dengan menekan pool sel progenitor myeloid. Hasil paradoks ini adalah karena kemampuan sel progenitor erithroid berkembang biak secara in vitro dengan tidak adanya eritropoietin.1

JAK adalah enzim sitoplasma dari kelompok enzim tirosin kinase. Jalur Janus Kinase 2 (JAK2) / Signal Transducers dan Activators of Transcription (STAT) mempengaruhi proliferasi sel, aktivasi, migrasi dan apoptosis. Jak2 adalah kelompok/anggota family Janus Tirosin Kinase yg berperan dalam transduksi sinyal melalui proses eritropoetin, trombopoetin, faktor stimulasi pembentukan makrofag, dan faktor stimulasi pembentukan granulosit pada sel-sel hematopoesis, dan juga sebagai transduksi sinyal oleh berbagai reseptor sitokin, seperti interleukin (IL-3, IL-5, dan IL-6).56 Janus Kinase (Jaks) menempati 4 domain fungsional: domain FERM, domain SH2, domain pseudotyrosine kinase, dan tyrosin kinase aktif terkatalisis. mieloproliferatif.4

Gambar 1. JH2 sebagai domain terjadinya mutasi Jak2V617F

Normalnya, Jak2 akan teraktivasi jika reseptor tersebut terikat dengan ligan yang sama namun pada mutasi ini, terjadi perubahan substitusi valin dan fenilalanin pada kodon 617 (Jak2V617F). Mutasi V617F terjadi pada sebuah sel progenitor hematopoetik yang multipoten yang menghasilkan peningkatan eritroid dan myeloid yang mengatur fungsi pertahanan sel-sel non-mutasi. 4

Adanya reaktivitas berlebihan pada sinyal Janus Kinase yaitu tirosin kinase yang berperan dalam proses hematopoetik menyebabkan proliferasi berlebih pada sel-sel hematopoetik dan juga menstimulasi proses inflamasi pembuluh darah. Sekitar 96% pasien dengan PV memiliki mutasi gen Janus kinase 2 (JAK2 ). JAK2 terlibat langsung dalam pensinyalan intraseluler pada sel progenitor PV, sebuah proses yang terjadi setelah terpapar sitokin yang mana sel-sel ini hipersensitif. 4

Gen JAK2 terletak di lengan pendek kromosom 9, dan hilangnya heterozigositas pada kromosom 9p ke uniparental disomy adalah gangguan sitogenik yang paling umum pada PV.

Jalur JAK-STAT dengan kadar protein JAK yang tepat, sangat penting untuk hematopoiesis dan fungsi imun normal. Janus kinases, yang mencakup JAK1, JAK2, JAK3, dan TYK2. Protein JAK yang dikodekan oleh gen JAK berinteraksi dengan berbagai molekul STAT, yang merupakan transduser sinyal dan aktivator transkripsi, untuk menginduksi respons seluler. 4,5

Proliferasi berlebih pada sel-sel hematopoetik akan menimbulkan abnormalitas pada penilaian klinis pasien seperti abnormalitas hitung darah lengkap dan inflamasi akan memicu timbulnya gejala klinis pada pasien. 4

Gambar 2. Mutasi JAK 2

Saat ligan terikat ke reseptor sitokin akan memicu dimerisasi. Jaks yang terikat pada reseptornya melalui domain SH2, mengalami transposforilasi dan setelah itu memposforilasi STAT. STAT yang teraktivasi akan berdimerisasi dan bertranslokasi ke nukleus, dengan cara mengaktivasi promotor gen. STAT juga bisa diaktivasi secara langsung oleh Src kinase. Pada gambar dibawah, Jaks memposforilasi reseptor dan menciptakan binding site untuk STAT. Saat itu juga, reseptor sitokin juga mengaktivasi jalur sinyal tambahan yang melibatkan protein seperti Akt dan ERK yang akhirnya menyebabkan proliferasi sel.5

Gambar 3. Sinyal yang diperantarai oleh Jaks.

Manifestasi klinik

Gejala pada PV antara lain, plethora, gastroenteritis, Budd-Chiari Syndrome, sakit kepala, pruritus, tinnitus, pusing, migraine, sinkop, nyeri perut, penurunan berat badan, lesu dan pingsan. Gejala lain seperti gangguan aktivitas, gangguan konsentrasi, gatal selain pruritus, nyeri tulang, demam, dan keringat tengah malam. Kelelahan merupakan keluhan fisik paling banyak pada pasien, sedangkan demam merupakan gejala yang jarang.6

SIGN AND SYMPTOMS POLYCYTHEMIA VERA

Diagnosis

Menurut WHO tahun 2008, kriteria polisitemia vera adalah sebagai berikut:7

Gejala mayor:

–        Hb >18.5 pada laki-laki, 16.5 g/dL pada perempuan

–        Ditemukan mutasi Jak2V617F atau mutasi lain yang sama secara fungsional.

  • Hiperselularitas sumsum tulang, eritroid, granulosit dan megakariosit
  • Serum EPO (Eritropoetin) dibawah nilai normal

Pembentukan koloni eritroid endogen

Kriteria diagnostik PV menurut WHO.

PV bisa juga dicurigai jika Ht/Hb dibawah nilai diagnosis, apabila terdapat gejala PV seperti trombosis arteri/vena khususnya pada pasien muda atau PV yang atipikal (trombosis vena splanknikus, sindroma Budd-Chiari, pruritus,

eritromelalgia) atau gejala iskemi akral (splenomegali, leukositosis, thrombosis, mikrositosis). Pasien dengan PV tipikal mempunyai S-Eritropoietin (S-EPO) subnormal ataupun dibawah normal. 7

Pemeriksaan laboratorium terhadap Jak2V617F sangat sensitif (95%) dan spesifik 100% untuk membedakan PV dari penyakit lain yang mengalami peningkatan hematokrit. Nilai serum EPO yang subnormal dan tidak didapatkan adanya mutasi Jak2V617F, kemungkinan 3% terjadi mutasi Jak2 pada exon 12, oleh karena itu diperlukan analisis mutasi lebih lanjut pada Jak2 exon 12 jika ditemukan hasil negatif Jak2V617F pada penderita PV. Pemeriksaan Sumsum tulang kurang esensial sebagai diagnosis PV. 38 Pada PV akan terjadi penurunan zat besi disebabkan oleh penggunaan Fe oleh peningkatan massa eritrosit. 6

Algoritma diagnosis PV dari PVSG.

 

Gambaran Elektrokardiografi pada Polisitemia Vera:

PV biasanya ditandai dengan adanya hiperviskositas dimana terdapat peningkatan volume plasma dan penurunan saturasi oksigen dalam eritrosit. Hiperviskositas akan meningkatkan myocardial workload dan iskemia jaringan. Hal tersebut akan menyebabkan repolarisasi memanjang, ditandai dengan pemanjangan signifikan parameter repolarisasi (QT-QTc, Tp-Te, Tp-Te/QT) dan didapatkan juga Pwave memanjang.

Gambar 4. Gambaran Elektrokardiografi pada Polisitemia Vera

Komplikasi dan Faktor Risiko

Komplikasi yang sering disebabkan oleh penyakit PV antara lain.8

  • Trombosis
  • Perdarahan
  • Transformasi menjadi leukemia

Trombosis merupakan komplikasi paling sering (34-39%). Pada trombosis, mutasi Jak2 menyebabkan aktivasi dan interaksi leukosit dan trombosit yang menyebabkan inflamasi sehingga menyebabkan disfungsi endotel pembuluh darah. Sedangkan Eritrositosis menyebabkan hiperviskositas darah yang memicu trombosis.

Diagnosis banding

Mutasi Jak2 tidak hanya terjadi pada penyakit polisitemia vera, namun juga terjadi pada keganasan mieloproliferatif lain seperti Esensial Trombositemia (ET)6 dan Mielofibrosis (MF). Sehingga ketiga penyakit ini mempunyai keterkaitan yang unik. 44 Mutasi Jak2 positif pada penderita polisitemia vera sekitar 95%-100% sementara pada keganasan lain ET dan MF ± 50-60%. Meskipun erirositosis bisa membedakan PV dari ET dan MF, namun tidak semua pasien dengan gejala eritrositosis dengan mutasi Jak2 akan berkembang menjadi PV.

Untuk membedakan PV dan penyakit mieloproliferatif lain bisa dinilai dari proporsi manifestasi klinis dan komplikasi yang ditimbulkan, seperti terlihat pada gambar berikut.1

Proporsi manifestasi klinis dan komplikasi pada keganasan
mieloproliferatif positif Jak2

Prognosis

Penyakit PV mempunyai prognosis yang baik dan jika PV terdeteksi sejak dini dan diterapi, maka angka harapan hidup dapat mencapai >10 tahun lebih panjang pada 80% pasien PV. Perkembangan penyakit ini akan mengarah ke penyakit seperti splenomegali, anemia, mielodisplasia dan atau leukemia myeloid akut (Acute Myeloid Leukaemia/AML). Laki-laki mempunyai angka harapan hidup yang lebih baik dibandingkan perempuan. Jika dibandingkan dengan orang berkulit putih, pasien berkulit hitam mempunyai angka harapan hidup yang sedikit lebih kecil. Penelitian menunjukkan bahwa semakin tinggi usia, angka harapan hidup semakin kecil, dan sebaliknya.7

Tatalaksana

Tujuan utama terapi pada pasien PV yaitu untuk mengurangi risiko thrombosis dan perdarahan, meminimalis risiko berkembangnya PV kearah leukemia akut dan mielofibrosis. Terapi pada PV antara lain Aspirin, phlebotomy, cytoreductive dan JAK inhibitor. Aspirin berperan mengontrol perdarahan. Plebotomi bekerja dengan cara mengontrol kadar hematokrit hingga kadar normal (<45). Terapi cytoreductive lini pertama adalah Hydroxyurea, yang telah terbukti menurunkan komplikasi thrombosis dengan cara menginhibisi enzim ribonukleotida difosfat yang berperan dalam sintesis DNA, Namun belum bisa dibuktikan apakah obat ini berpotensi leukemik atau tidak.  Interferon alpha berperan sebagai anti proliferatif dan diferensiasi sel. Penelitian klinis dan molekuler dibutuhkan lebih lanjut dibutuhkan untuk menetukan sensitifitas dan resistensi IFN terhadap pasien PV.6

Contoh dari Jak inhibitor antara lain erlotinib dan ruxolitinib. Erlotinib efektif dalam menghambat pertumbuhan sel progenitor hematopoetik. Data menunjukkan bahwa sel progenitor hamatopoetik Jak2V617F sensitif terhadap Erlotinib. Namun, pada penelitian selanjutnya menyatakan bahwa erlotinib tidak efektif sebagai terapi PV oleh karena toksisitasnya yang tinggi serta efikasi yang kecil. Diare adalah salah satu efek samping yang paling sering dialami pasien PV dengan terapi erlotinib. Sementara belakangan ini, Ruxolitinib salah satu jenis Jak inhibitor merupakan preparat yang sangat poten dalam proses inhibisi proliferasi Jak2V6117F dengan cara mengurangi proliferasi selular dan menginduksi apoptosis. Ruxolitinib secara potensial menginhibisi proliferasi ex vivo progenitor eritroid pada pasien Jak2V617F positif PV. Ruxolitinib paling efektif sebagai terapi splenomegali dan mengurangi gejala pada PV dan PV dengan resisten hydroxyurea. Pada pasien dengan risiko rendah, yang direkomendasikan sebagai terapi hanya plebotomi dan anti thrombosis profilaksis yaitu aspirin, sementara pada pasien risiko tinggi, diperlukan terapi sitostatik dan terapi lain.5

Alur Tatalaksana Polisitemia Vera

KESIMPULAN

  1. Pasien dengan Polisitemia Vera (PV) merupakan penyakit yang jarang ditemukan pada anak dan remaja.
  2. Polisitemia vera atau polisitemia nyata dibedakan dengan polisitemia spuria atau polisitemia relatif merupakan peningkatan nyata eritrosit dalam darah, namun penyebab mendasarnya adalah berkurangnya plasma dalam darah (luka bakar, stress, dan dehidrasi)
  3. Patogenesis PV berfokus pada eritropoiesis dan reaktivitas berlebihan pada sinyal Janus Kinase yaitu tirosin kinase yang berperan dalam proses hematopoetik tanpa reseptor eritropoetin menyebabkan proliferasi berlebih pada sel-sel hematopoetik secara terus menerus.
  4. Terapi lini pertama adalah hidroksiurea dan interferon alpha. Pada pasien yang penyakitnya gagal merespon hidroksiurea, ruxolitinib adalah pilihan yang aman.
  5. Penyakit PV mempunyai prognosis yang baik dan jika PV terdeteksi sejak dini dan diterapi lebih awal.

 

 

DAFTAR PUSTAKA

 

  1. Stuart BJ, Viera AJ. Polycythemia vera. Am Fam Physician. 2004;69(9):2139-2144. doi:10.1053/j.seminhematol.2005.08.003
  2. Cario H, McMullin MF, Pahl HL. Clinical and hematological presentation of children and adolescents with polycythemia vera. Ann Hematol. 2009;88(8):713-719. doi:10.1007/s00277-009-0758-y
  3. Lash RW, Nicholson JM, Velez L, Van Harrison R, McCort J. Diagnosis and Management of Osteoporosis. Prim Care Clin Off Pr. 2009;36(1):181-198. doi:10.1016/j.pop.2008.10.009
  4. Spivak JL. Review article Polycythemia vera : myths , mechanisms , and management. Blood. 2002;100(13):4272-4290. doi:10.1182/blood-2001-12-0349.Reprints
  5. O’Sullivan JM, Harrison CN. JAK-STAT signaling in the therapeutic landscape of myeloproliferative neoplasms. Mol Cell Endocrinol. 2017;451:71-79. doi:10.1016/j.mce.2017.01.050
  6. Britain G. Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera , essential thrombocythemia and primary myelofibrosis . 2009;(1):1-73. http://legeforeningen.no/pagefiles/5783/nordisk handlingsprogram for mpd 2.pdf.
  7. Maffioli M, Mora B, Passamonti F. Polycythemia vera: from new, modified diagnostic criteria to new therapeutic approaches. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(9):700-707.

8.         Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Polycythemia vera treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(1). doi:10.1038/s41408-017-0042-7

 

 

 

 

One thought on “POLISITEMIA VERA

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

You cannot copy content of this page